·“我們?cè)谠缙谠囼?yàn)中觀察到積極的療效信號(hào)，輸注后可以阻止疾病進(jìn)展，并表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)疾病征象，改善程度遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)療法，為治療自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。鑒于當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，為確保其安全性和有效性，仍需進(jìn)行大量的深入研究和臨床試驗(yàn)。”

近日，中國(guó)CAR-T細(xì)胞療法行業(yè)的進(jìn)展頻頻刷新。

2024年3月1日，科濟(jì)藥業(yè)控股有限公司（科濟(jì)藥業(yè)，02171.HK）公告稱，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式批準(zhǔn)澤沃基奧侖賽注射液（商品名：賽愷澤）的新藥上市申請(qǐng)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

3月5日，科濟(jì)藥業(yè)方面向澎湃科技介紹，澤沃基奧侖賽的首發(fā)價(jià)格為115萬(wàn)元/支，該價(jià)格是其與獨(dú)家商業(yè)化合作伙伴華東醫(yī)藥股份有限公司（華東醫(yī)藥，000963.SZ）在綜合考慮產(chǎn)品自身價(jià)值、成本和商業(yè)可持續(xù)發(fā)展等因素的基礎(chǔ)上制定的。

澤沃基奧侖賽是國(guó)內(nèi)上市的第五款CAR-T細(xì)胞療法，其余四款分別為復(fù)星凱特生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“復(fù)星凱特”）的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）、上海藥明巨諾生物科技有限公司（藥明巨諾，02126.HK）的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達(dá)）、南京馴鹿生物技術(shù)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“馴鹿生物”）的伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）和合源生物科技（天津）有限公司（以下簡(jiǎn)稱“合源生物”）的納基奧侖賽注射液（商品名：源瑞達(dá)）。此外，南京傳奇生物科技有限公司（傳奇生物，LEGN.US）的西達(dá)基奧侖賽注射液（商品名：Carvykti）已在美國(guó)獲批上市。

這些CAR-T細(xì)胞療法主要針對(duì)兩種靶點(diǎn)：CD19和BCMA。科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽是繼馴鹿生物伊基奧侖賽之后，國(guó)內(nèi)上市的第二款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽也是相同靶點(diǎn)產(chǎn)品，其余產(chǎn)品均靶向CD19。

近日，馴鹿生物發(fā)表了兩項(xiàng)伊基奧侖賽治療自身免疫性疾病的最新研究數(shù)據(jù)，代表CAR-T細(xì)胞療法拓展領(lǐng)域的一個(gè)重要方向。3月7日，馴鹿生物向澎湃科技表示，將在2024年繼續(xù)致力于伊基奧侖賽的適應(yīng)證擴(kuò)展，除多發(fā)性骨髓瘤的前線推進(jìn)外，更重要的是往自身免疫性疾病拓展。

國(guó)內(nèi)第二款BCMA CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法，即“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”，研究人員從患者身上提取發(fā)揮免疫功能的T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行編輯，使其產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質(zhì)，當(dāng)CAR-T細(xì)胞被回輸給患者時(shí)，它們會(huì)尋找并摧毀特定的目標(biāo)。

據(jù)科濟(jì)藥業(yè)公告，澤沃基奧侖賽的獲批是基于一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心1/2期臨床試驗(yàn)。2023年12月，科濟(jì)藥業(yè)在美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）展示了該臨床試驗(yàn)的3年隨訪療效和安全性結(jié)果。

截至2023年7月17日，14位既往至少接受過(guò)3種療法，包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物的復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤患者參與了試驗(yàn)。結(jié)果顯示，總緩解率（ORR）為100%，78.6%的患者達(dá)到完全緩解（CR）或嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）；所有達(dá)到CR或sCR的患者均為微小殘留病灶（MRD）陰性。所有患者中位生存期（mDOR）為24.1個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為25個(gè)月。50%的患者緩解時(shí)間超過(guò)24個(gè)月。

安全性方面，無(wú)3級(jí)及以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生，無(wú)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生。3例患者發(fā)生3級(jí)感染性治療相關(guān)不良事件。3例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE），其中2例與治療有關(guān)，分別是肺部感染和腫瘤溶解綜合征。研究中有2人死亡，均與澤沃基奧侖賽無(wú)關(guān)。

據(jù)悉，多發(fā)性骨髓瘤是一種難治性惡性漿細(xì)胞疾病，約占所有血液腫瘤的10%。據(jù)咨詢公司弗若斯特沙利文（Frost and Sullivan）估計(jì)，2023年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤的患病人數(shù)約為15.3萬(wàn)人，新發(fā)病例數(shù)為2.32萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤的患病人數(shù)將增長(zhǎng)至26.63萬(wàn)人。

由此可見(jiàn)，多發(fā)性骨髓瘤治療的需求存在，澤沃基奧侖賽注射液的數(shù)據(jù)也可觀。不過(guò)，馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液已于2023年6月30日獲批上市，用于相同適應(yīng)證。

據(jù)馴鹿生物在2023年ASH披露的數(shù)據(jù)，截至2022年12月31日，103例輸注伊基奧侖賽、中位隨訪時(shí)間18.07個(gè)月的患者中，總體緩解率（ORR）為96.1%，嚴(yán)格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為77.7%；91例既往無(wú)CAR-T治療史的受試者中，ORR達(dá)98.9%，sCR/CR率達(dá)到 82.4%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為85.5%。總?cè)巳褐形⑿埩舨≡睿∕RD）陰性率94.2%；伊基奧侖賽在患者體內(nèi)的中位存續(xù)時(shí)間達(dá)307.5天。

下一站是自身免疫性疾病？

國(guó)內(nèi)外陸續(xù)公布的研究結(jié)果顯示，CAR-T的應(yīng)用已經(jīng)不局限于血液腫瘤。例如，CAR-T細(xì)胞可以識(shí)別并清除觸發(fā)自身免疫性疾病的自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞，從而治療自身免疫性疾病。

馴鹿生物于2022年8月獲得中國(guó)首個(gè)治療自身免疫性疾病的CAR-T細(xì)胞療法IND（新藥臨床研究審批）批準(zhǔn)。近日，該公司發(fā)表了兩項(xiàng)伊基奧侖賽注射液的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)結(jié)果，初步展現(xiàn)其治療難治性重癥肌無(wú)力、免疫介導(dǎo)壞死性肌病的良好安全性和有效性。

2月26日，伊基奧侖賽治療難治性重癥肌無(wú)力患者的論文在EMBO Molecular Medicine上發(fā)表。該研究共納入2例患者：1名33歲女性，入組前21個(gè)月接受胸腺切除術(shù)治療，經(jīng)免疫抑制劑、靶向CD20單抗治療等多種治療仍未達(dá)到臨床緩解；1名60歲女性，20年病史，既往接受過(guò)多種治療無(wú)效。

這2名患者接受伊基奧侖賽單次回輸治療后，臨床癥狀改善超過(guò)18個(gè)月。回輸3個(gè)月開(kāi)始，其肢力和肺活量明顯改善，重癥肌無(wú)力各項(xiàng)評(píng)分持續(xù)改善。據(jù)《人民日?qǐng)?bào)》報(bào)道，這名33歲女性在治療后停用了各種免疫治療，并已自然懷孕分娩。主要研究者、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院王偉教授介紹，CAR-T細(xì)胞回輸后，在2位患者體內(nèi)擴(kuò)增良好，持續(xù)時(shí)間較短，兩位患者的重癥肌無(wú)力相關(guān)自身免疫抗體在回輸后迅速降低并長(zhǎng)期維持在極低水平。同時(shí)，B細(xì)胞表型發(fā)生重建，分泌異常抗體的B細(xì)胞消失，正常的B細(xì)胞重新出現(xiàn)，免疫環(huán)境的狀態(tài)得到改善。

安全性方面，僅1例受試者發(fā)生了1級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），≥3級(jí)的血細(xì)胞減少均在回輸后4周內(nèi)恢復(fù)。

1月30日，伊基奧侖賽治療免疫介導(dǎo)壞死性肌病的論文發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）。研究納入一例25歲難治性免疫介導(dǎo)壞死性肌病男性患者，7年病史，既往接受過(guò)激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和間充質(zhì)干細(xì)胞輸注等多種治療，仍遭受多次復(fù)發(fā)和持續(xù)損傷。入組前在規(guī)律使用聯(lián)合治療的情況下，仍癱瘓臥床，手臂不能舉過(guò)頭頂。

輸注伊基奧侖賽注射液后18個(gè)月，患者的臨床癥狀和影像學(xué)特征均得到持續(xù)改善。回輸后3個(gè)月，患者四肢力量明顯改善，抬臂沒(méi)有限制，并恢復(fù)行走能力，其它生活質(zhì)量方面得到明顯的改善。該受試者僅發(fā)生1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），經(jīng)歷了短暫的血細(xì)胞減少。

馴鹿生物表示，其研究團(tuán)隊(duì)在持續(xù)探索伊基奧侖賽在治療抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，包括視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無(wú)力、免疫介導(dǎo)壞死性肌病以及慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病中的安全性和有效性。

“目前我們?cè)谠缙谠囼?yàn)中觀察到了積極的療效信號(hào)，輸注伊基奧侖賽后可以阻止疾病進(jìn)展，并表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)疾病征象，改善程度遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)療法，為治療自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。”該公司向澎湃科技表示，CAR-T在自身免疫性疾病治療領(lǐng)域具有很大潛力。

馴鹿生物方面也表示，鑒于當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，為確保其安全性和有效性，仍需進(jìn)行大量的深入研究和臨床試驗(yàn)。

如何破題商業(yè)化？

由于成本高昂，CAR-T細(xì)胞療法的商業(yè)化一直被認(rèn)為是行業(yè)難題。伊基奧侖賽的價(jià)格為116.6萬(wàn)元一支，略高于澤沃基奧侖賽。目前上市的五款CAR-T細(xì)胞療法中，僅有一款定價(jià)沒(méi)有打破百萬(wàn)元門檻，但也需99.9萬(wàn)元一支，超出大部分患者的支付能力。

這也超出醫(yī)保承受范圍。此前在國(guó)家醫(yī)保談判中，CAR-T療法連續(xù)三年闖進(jìn)初審目錄，三次“陪跑”。

已在國(guó)內(nèi)上市的四款CAR-T療法均未披露2023年銷售情況。據(jù)藥明巨諾2023年半年報(bào)，截至2023年6月，其瑞基奧侖賽注射液開(kāi)出處方94張，完成回輸85例，銷售收入達(dá)8770萬(wàn)元。相比之下，國(guó)外的CAR-T療法銷售表現(xiàn)不俗，跨國(guó)藥企吉利德（GILD.US）開(kāi)發(fā)的Yescart在2023年銷售額高達(dá)15億美元。

2024年1月，復(fù)星凱特開(kāi)中國(guó)CAR-T療法創(chuàng)新支付先河，宣布推出阿基侖賽“按療效價(jià)值支付計(jì)劃”，符合條件的患者購(gòu)買藥物并回輸3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估，若未能達(dá)到完全緩解，將獲得最高60萬(wàn)元退還。阿基侖賽是中國(guó)上市的首款CAR-T療法，定價(jià)120萬(wàn)元/支。

馴鹿生物方面表示，“為患者提升支付的各種努力都是值得尊重與推崇的。CAR-T賽道的商業(yè)化已經(jīng)有幾年了，如何增加可及性是全球性的課題。我們將努力降低生產(chǎn)、運(yùn)營(yíng)成本，強(qiáng)化在醫(yī)保談判、商業(yè)健康險(xiǎn)、慈善救助等方面的準(zhǔn)入，積極探索各種方法幫助更多患者。”

科濟(jì)藥業(yè)向澎湃科技表示，該公司也正在CAR-T的創(chuàng)新支付模式上做一些努力，積極幫助患者獲得惠民保和商業(yè)保險(xiǎn)的支持。

“出海”被認(rèn)為是破題CAR-T商業(yè)化的路徑之一，馴鹿生物和科濟(jì)藥業(yè)都已踏上這條路。

科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽于2019年在美國(guó)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)，當(dāng)年還獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）及孤兒藥稱號(hào)，并先后于2019年、2020年獲得歐洲藥品管理局（EMA）的優(yōu)先藥物（PRIME）及孤兒藥產(chǎn)品稱號(hào)。

當(dāng)前，科濟(jì)藥業(yè)正在北美推進(jìn)澤沃基奧侖賽的1b/2期臨床試驗(yàn)。不過(guò)其“出海”之路并不平坦。2023年12月，科濟(jì)藥業(yè)美國(guó)子公司因CMC問(wèn)題（指醫(yī)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、許可、制造和持續(xù)營(yíng)銷中的化學(xué)、制造和控制流程）收到FDA通知，要求暫停澤沃基奧侖賽的臨床試驗(yàn)。

科濟(jì)藥業(yè)告訴澎湃科技，該臨床試驗(yàn)?zāi)壳叭蕴帟和顟B(tài)，針對(duì)FDA提出的GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）等相關(guān)問(wèn)題，正按照要求進(jìn)行相應(yīng)工作，并會(huì)積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)交流，爭(zhēng)取早日恢復(fù)臨床試驗(yàn)。

在海外多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)，西達(dá)基奧侖賽、百時(shí)美施貴寶（BMY.US）的Abecma已獲批在美國(guó)等國(guó)家上市，或?qū)?duì)國(guó)內(nèi)CAR-T企業(yè)“出海”形成挑戰(zhàn)。科濟(jì)藥業(yè)表示對(duì)澤沃基奧侖賽充滿信心，會(huì)綜合考慮競(jìng)爭(zhēng)格局等因素進(jìn)行研發(fā)和商業(yè)化規(guī)劃。

有安全性之憂？

近日，CAR-T的安全性亦引發(fā)廣泛關(guān)注。起因在于，F(xiàn)DA要求美國(guó)所有六款已上市的CAR-T產(chǎn)品添加會(huì)引發(fā)T細(xì)胞癌癥風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告。

科濟(jì)藥業(yè)方面分析，基于目前已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的信息，T細(xì)胞癌癥在接受CAR-T治療患者中的發(fā)病率非常低。美國(guó)莫菲特癌癥中心（Moffitt Cancer Center）的Frederick Locke教授在接受媒體采訪時(shí)提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率約為萬(wàn)分之1或2。”

此外該公司稱，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)顯示，目前已上市BCMA CAR-T療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，有936個(gè)不良事件報(bào)告，其中僅有1例T細(xì)胞淋巴瘤報(bào)告。多發(fā)性骨髓瘤患者即便沒(méi)有接受CAR-T治療，因?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤疾病引起的免疫損害、以及化療和干細(xì)胞移植等因素，也易產(chǎn)生第二腫瘤。根據(jù)不同研究報(bào)道，多發(fā)性骨髓瘤患者第二腫瘤的發(fā)生率在0.98%-1.26%之間。

據(jù)其介紹，科濟(jì)藥業(yè)在研CAR-T產(chǎn)品臨床試驗(yàn)治療患者總數(shù)超過(guò)500例，其中靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品250余例，未觀察到T細(xì)胞腫瘤病例。

因此公司方面認(rèn)為，CAR-T整體獲益繼續(xù)超出其潛在風(fēng)險(xiǎn)，這次事件對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程沒(méi)有實(shí)質(zhì)影響。

馴鹿生物同樣表示，其在研和商業(yè)化產(chǎn)品的使用患者中，未觀察到T細(xì)胞腫瘤案例。截至2023年12月31日，F(xiàn)DA只發(fā)現(xiàn)22例接受CAR-T制品治療后的T細(xì)胞癌癥病例。而自2017年第一款CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化以來(lái)，CAR-T已治療超過(guò)27000名患者，T細(xì)胞癌癥屬于罕見(jiàn)的不良事件。“長(zhǎng)期來(lái)看，黑框警告對(duì)CAR-T的商業(yè)化影響不大。”

馴鹿生物分析稱，在醫(yī)療領(lǐng)域，充分的信息披露和警示至關(guān)重要。黑框警告的目的是風(fēng)險(xiǎn)提示，確保醫(yī)生和患者在做出決策前，能夠知悉相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)，并不意味著CAR-T療法本身存在問(wèn)題。過(guò)去有諸多案例表明，標(biāo)注黑框警告并不完全意味著藥物不可靠或者沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分的安全性和有效性驗(yàn)證，暢銷藥物乃至曾經(jīng)的“藥王”修美樂(lè)，皆帶著黑框警告每年在全球創(chuàng)收數(shù)十億甚至數(shù)百億美元。

該公司認(rèn)為，黑框警告帶來(lái)的影響主要是讓行業(yè)更加關(guān)注安全性和風(fēng)險(xiǎn)控制，并提示應(yīng)重視對(duì)CAR-T細(xì)胞療法患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的必要性。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，以及更多臨床數(shù)據(jù)的積累，不論是監(jiān)管機(jī)構(gòu)還是醫(yī)生、患者，對(duì)CAR-T療法的認(rèn)識(shí)都會(huì)進(jìn)一步加深，其安全問(wèn)題也能得到進(jìn)一步確認(rèn)。