·“INS018_055的臨床前和1期臨床試驗結果說明人工智能驅動的藥物發現具有簡化藥物設計的潛力，但這些結果需要在2期和3期臨床試驗中進一步評估。”

INS018_055研發歷程。圖片來源：英矽智能

人工智能（Artificial Intelligence，AI）在新藥研發中究竟扮演什么角色？

當地時間2024年3月8日，臨床階段生成式AI驅動的生物科技公司英矽智能在《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）雜志發表研究論文，闡述由其生成式AI發現和設計的潛在全球首創TNIK抑制劑INS018_055從算法開發走到2期臨床試驗的歷程，并首次披露該藥物的臨床前和1期臨床試驗數據。

INS018_055是英矽智能目前進度最快的一款候選藥物，于2023年6月宣布進入2期臨床試驗階段，在中國、美國兩地同步開展。

研究人員在論文中表示，INS018_055的臨床前和1期臨床試驗結果說明人工智能驅動的藥物發現具有簡化藥物設計的潛力，但這些結果需要在2期和3期臨床試驗中進一步評估。

加拿大多倫多大學（University of Toronto）化學和計算機科學教授兼加速聯盟主任Alán Aspuru-Guzik博士表示，“對外宣稱開展AI制藥研究的人很多，真正交付研發成果的公司卻很少。英矽智能的團隊完成AI驅動的靶點發現，并隨后進行AI賦能的候選藥物開發。據我所知，這是全球首款進入2期臨床試驗的AI藥物，對于英矽智能和AI制藥行業都是關鍵的里程碑。”

INS018_055的適應證是特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF），它是一種罕見病，病因不明，好發于中老年男性。患者通常表現為慢性呼吸困難和干咳，癥狀持續數月至數年，最終可能導致低氧血癥、呼吸衰竭，甚至死亡。

流行病學調查顯示，IPF的全球發病率在每0.09/10000至每1.3/10000，并且逐年增加。目前其診斷存在一定困難，靶向治療選擇僅有尼達尼布和吡非尼酮兩種藥，不能完全治愈。基于未被滿足的臨床需求，英矽智能試圖使用其生成式人工智能平臺進行特發性肺纖維化藥物的開發。

英矽智能的研究團隊首先利用組織纖維化相關的組學和臨床數據集，訓練其靶點發現平臺PandaOmics。通過深度特征合成、因果關系推斷等過程，前述平臺提名潛在靶點列表。隨后，PandaOmics中的自然語言處理（NLP）模型通過分析涵蓋專利、出版物、研發基金、臨床試驗等文本數據的數百萬個文本文件，進一步評估潛在靶點的新穎性以及與疾病的關聯性，TNIK被確定為最有潛力的抗纖維化靶點。

既往研究曾揭示TNIK與多種纖維化驅動生物通路存在間接關聯，但從未提出將其作為特發性肺纖維化（IPF）治療靶點。TNIK靶點還與衰老的多種標志物有關，可能具有更廣泛的治療潛力。

確定TNIK靶點后，英矽智能研發團隊利用生成化學引擎Chemistry42，根據基于結構的藥物設計（SBDD）策略生成具有所需特性的創新分子結構。經過多次迭代篩選，最終獲得候選分子INS018_055，整個過程共合成并測試了不到80個分子。

據悉，Chemistry42結合40多種生成化學算法和超過500個預訓練的獎勵模型，支持新穎化合物從頭生成，能根據專家反饋進行虛擬篩選并優化生成結果。

為評估INS018_055的抗纖維化活性，研究團隊使用肺纖維化小鼠模型進行測試。用INS018_055治療兩周后，效果與尼達尼布一致。研究團隊還在肺纖維化小鼠模型中測試了INS018_055和吡非尼酮聯合治療的效果，兩周給藥后，發現小鼠模型肺功能顯著改善。他們還觀察到，INS018_055減少了肺纖維化小鼠模型的肺部炎癥。此外，INS018_055還在另外兩種動物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化。

發現TNIK靶點僅18個月后，2021年2月，INS018_055被提名為臨床前候選化合物。2021年11月，INS018_055在澳大利亞的首次人體微劑量試驗中完成首批健康受試者給藥。英矽智能稱，該項人體微劑量試驗結果超出預期，展現候選藥物良好的藥代動力學和安全性特征，不僅完成了AI制藥臨床概念驗證，還為后續臨床試驗奠定了基礎。

隨后，英矽智能在新西蘭和中國啟動INS018_055的I期臨床試驗，分別納入78名和48名健康受試者，完成單次劑量遞增（SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊列研究，均表明INS018_055具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學特征，支持后續2期臨床試驗的開展。

美國堪薩斯大學（University of Kansas）藥物化學客座教授、前艾伯維全球藥物化學領導團隊負責人Stevan Djuric博士表示，“在當今時代，我們好像每天都能看到關于人工智能、機器學習、生成式AI設計的優勢解讀，可能會產生輿論炒作的感覺。在這篇論文中，英矽智能團隊展示了其專有平臺的強大功能，十分令人信服。對于經驗豐富的藥物化學家，化合物的藥效優化并非關鍵挑戰，針對清除率等藥代動力學參數和脫靶毒性等安全性問題的微調才是難點。在此次發表的案例中，英矽智能自有AI引擎高效解決了這些難題。”

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0#Sec2