·科學家們表示，這些工具不會完全取代實驗，但它們幫助尋找新藥的潛力不應該被忽視?？柹f：“很多人希望AlphaFold 能夠解決所有事情，而許多結構生物學家想尋找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困難?！?/u>

美國北卡羅來納大學教堂山分校（The University of North Carolina System at Chapel Hill）的藥理學家布萊恩·羅斯（Bryan L. Roth）和加州大學舊金山分校（the University of California, San Francisco）的藥物化學家布萊恩·斯科特（Brian Shoichet）領導的團隊使用蛋白質結構預測工具AlphaFold 識別數十萬種潛在的新迷幻分子，可能有助于開發新型抗抑郁藥，證明了AlphaFold 在新藥研發中的能力。相關研究已于當地時間2023年12月21日在論文預印本平臺bioRxiv上發表，未經同行審評。

當地時間2024年1月18日，《自然》（Nature）雜志報道了這一發現，稱該研究首次表明，對于藥物發現來說，AlphaFold 預測的蛋白質結構與實驗衍生的蛋白質結構一樣有用。相比之下，后者可能需要花費數月甚至數年時間，而前者只需按一下按鈕?！斑@一發現毫無疑問推動了AlphaFold 的發展。”《自然》的報道寫道。

AlphaFold 是總部位于英國倫敦的DeepMind 開發的人工智能（AI）工具。2020年，DeepMind 推出 AlphaFold2，改變了人們對蛋白質及其相互作用的理解方式。2023年10月底，DeepMind 又推出 AlphaFold3，可以預測蛋白質數據庫（PDB）中幾乎所有分子的結構，被認為有望改變藥物發現的“游戲規則”。

與疾病相關的蛋白質分子結構已經在制藥行業中被用來識別和改進不夠完善的藥物。一些科學家開始懷疑AlphaFold 的預測是否能代表新藥研發的“金標準”實驗模型。

“媒體有很多炒作。每當有人說‘某某工具將徹底改變藥物發現’時，總會引起各方懷疑。”斯科特說。據他統計，過去至少有十多項研究都發現，當AlphaFold在蛋白質-配體對接的建模方法中識別潛在藥物時，不如X射線晶體學等實驗方法獲得的蛋白質結構有用。

蛋白質-配體對接方法在藥物發現的早期階段很常見，主要模擬數億或數十億種化學物質如何與靶蛋白的關鍵區域相互作用，以識別改變蛋白質活性的化合物。過去的研究發現，AlphaFold 預測的蛋白質結構在篩選可與特定蛋白質結合的化合物方面表現很差。

羅斯和斯科特的團隊在檢查由AlphaFold 預測的兩種精神疾病相關蛋白質結構時，與現有藥物進行了對照，得出了相似的結論。他們想知道，AlphaFold 預測出來的蛋白質結構和實驗室做出來的蛋白質結構相比，后者能結合的化合物是不是更多。

為了驗證，該團隊使用兩種蛋白質的實驗結構來虛擬篩選數億種潛在藥物，并用從AlphaFold 數據庫中提取的蛋白質結構模型進行了相同的篩選，合成了數百種最有潛力的化合物，然后在實驗室中測量它們的活性。

AlphaFold 預測的蛋白質結構和實驗衍生的蛋白質結構篩選出來的候選藥物完全不同，但命中率（能夠改變蛋白質活性的化合物比例）幾乎相同。AlphaFold 預測的蛋白質結構確定了最能有效激活血清素受體的化合物，“迷幻藥之王”LSD也通過部分激活血清素受體起作用。這表明，AlphaFold 預測的蛋白質結構所篩選出來的化合物可能成為抗抑郁新藥。斯科特說：“這是一個真正的新結果?！?/p>

瑞典烏普薩拉大學（the University of Uppsala in Sweden）的計算化學家簡·卡爾森（Jens Carlsson）團隊發現，AlphaFold 善于識別熱門靶點G蛋白偶聯受體藥物，命中率約為60%，不過相關論文尚未發表?！拔覍lphaFold 預測的蛋白質結構有信心，它可能會改變藥物發現的正常途徑?！笨柹f。

加拿大不列顛哥倫比亞大學（the University of British Columbia in Vancouver）的結構生物學家斯瑞拉姆·薩卜拉曼（Sriram Subramaniam）說，斯科特和羅斯團隊挑選的兩種蛋白質非常適合使用AlphaFold 來預測，相關蛋白質的實驗模型、藥物與它們結合的區域的詳細圖譜都很容易獲得。

AI制藥先驅、美國薛定諤公司（Schrodinger, Inc.）的研發總裁凱文·阿克薩亞（Karen Akinsanya）認為：“這不是靈丹妙藥。預測的結構對一些藥物靶點有幫助，但對另一些則沒有幫助，而且并不總是清楚哪個適用。即使預測的蛋白質結構可以幫助識別線索，通常也需要更詳細的實驗模型來優化特定候選藥物的特性?！?/p>

斯科特同意AlphaFold 預測并非普遍適用的觀點，“有很多預測模型我們都沒有嘗試推進過，因為我們認為它們太糟糕了?！彼烙?，在大約三分之一的案例中，AlphaFold 預測的結構可以助推項目啟動，從而將項目的時間縮短幾年。

科學家們表示，這些工具不會完全取代傳統實驗，但它們幫助尋找新藥的潛力不應該被忽視?？柹f：“很多人希望AlphaFold 能夠解決所有事情，許多結構生物學家想尋找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困難。”