·正序生物堿基編輯藥物CS-101成功治愈首位重型β-地中海貧血癥患者，該患者已持續(xù)擺脫輸血依賴超過兩個(gè)月。正序生物稱，這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。

全球首例接受堿基編輯治療（正序生物CS-101）的β-地中海貧血癥患者，已經(jīng)擺脫輸血依賴超過兩個(gè)月并已回歸正常生活。圖片來源：正序生物

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年1月8日，專注于新型基因編輯技術(shù)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥科技企業(yè)正序生物（上海）科技有限公司（以下簡稱“正序生物”）宣布，在其與廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作開展的研究者發(fā)起的臨床（IIT）研究中，堿基編輯藥物CS-101成功治愈首位重型β-地中海貧血癥患者，該患者已持續(xù)擺脫輸血依賴超過兩個(gè)月，回歸正常生活。

正序生物稱，這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例，項(xiàng)目得到廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海科技大學(xué)及上海臨床研究中心等單位的支持。

基因編輯是一種新興的、能夠比較精確地對(duì)生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的基因工程技術(shù)。2023年11月和12月，由美國大型生物技術(shù)公司福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals，VRTX.US）和瑞士藥企CRISPR Therapeutics（CRSP.US）共同研發(fā)的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy先后在英國和美國獲批上市，英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）批準(zhǔn)其用于治療鐮狀細(xì)胞病和輸血依賴性β-地中海貧血，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療鐮狀細(xì)胞病。

堿基編輯被認(rèn)為是新一代基因編輯技術(shù)，由美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的劉如謙（David Liu）團(tuán)隊(duì)開發(fā)，他們改進(jìn)了傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9系統(tǒng)，可修改DNA中的單個(gè)堿基，而不像其他基因編輯方法那樣通過切斷DNA的雙鏈來引發(fā)細(xì)胞的自我修復(fù)，因此可以對(duì)基因進(jìn)行非常精確的編輯。

正序生物CS-101所采用的高精準(zhǔn)變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）由上海科技大學(xué)自主研發(fā)。據(jù)官網(wǎng)信息，通過巧妙的“鎖”的設(shè)計(jì)，tBE只在靶向位點(diǎn)時(shí)編輯功能才能“解鎖”，而在非靶向位點(diǎn)時(shí)編輯功能失效，從而實(shí)現(xiàn)了高效無脫靶的精準(zhǔn)編輯效果。此外，tBE在可成藥靶點(diǎn)處還可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)多個(gè)靶點(diǎn)的精準(zhǔn)高效編輯。

首位患者擺脫輸血依賴超2個(gè)月

地中海貧血是一種由珠蛋白肽鏈基因突變或缺失引起的遺傳性血液疾病，β-地中海貧血是臨床上最為常見的類型之一。據(jù)《中國地中海貧血藍(lán)皮書（2020）》，全球的地中海貧血基因攜帶者約有3.45億人，中國內(nèi)地地中海貧血基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型患者人數(shù)約30萬，多分布于南方，并且正以每年約10％的速度遞增。

正序生物CS-101通過采集患者自體造血干細(xì)胞，利用tBE對(duì)患者自體造血干細(xì)胞中的HBG1/2啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行精準(zhǔn)堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達(dá)，重建血紅蛋白的攜氧功能，再將編輯后的造血干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使得患者自身血紅蛋白濃度達(dá)到健康人水平，從而徹底擺脫輸血依賴。

已有研究證明，在健康人和重型地中海貧血患者來源的造血干細(xì)胞中，相比較其它基因編輯方法，tBE靶向編輯位于HBG1/2啟動(dòng)子區(qū)域的BCL11A結(jié)合基序所激活的γ-珠蛋白水平，顯著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強(qiáng)子策略。

正序生物在新聞稿中表示，相較其他基于CRISPR技術(shù)的β-地中海貧血基因編輯療法，CS-101可以使患者迅速地完成造血重建，更快地達(dá)到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴；同時(shí)不會(huì)引發(fā)患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風(fēng)險(xiǎn)，顯示出了更好的有效性和安全性。CS-101有望成為β-血紅蛋白病全球首創(chuàng)（First-in-Class）的堿基編輯治療藥物和同類最好（Best-in-Class）的基因編輯治療藥物，為患者帶來療效更好、費(fèi)用更優(yōu)的選擇。

在CS-101的IIT研究中，接受首次堿基編輯治療的重型β-地貧患者（β0/β+型）自兩歲起開始定期輸血，接受CS-101治療前輸血頻率達(dá)到每2周4單位紅細(xì)胞。2023年10月，該患者接受tBE編輯自體干細(xì)胞移植治療，后成功實(shí)現(xiàn)造血重建。患者的中性粒細(xì)胞植入的時(shí)間為16天，最后一次輸血時(shí)間為治療后14天。治療后4周患者胎兒血紅蛋白濃度為～16 g/L，比例為～21%，F(xiàn)細(xì)胞比例為～23%；治療后8周患者胎兒血紅蛋白濃度為～95 g/L，比例為～81%，F(xiàn)細(xì)胞比例為～80%。截至報(bào)道日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高并且保持在130 g/L以上，且未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。

正序生物在新聞稿中介紹，除了首例青少年患者已被治愈，另一位成人患者在接受CS-101治療后也已經(jīng)擺脫輸血依賴超過1個(gè)月。目前，CS-101已遞交IND（新藥臨床試驗(yàn)）申請(qǐng)，即將進(jìn)入IND臨床階段。正序生物同時(shí)也在推進(jìn)該管線用于鐮狀細(xì)胞病的治療。

鐮狀細(xì)胞病是一種由遺傳突變引起的疾病，異常的血紅蛋白使患者的紅細(xì)胞變得容易連接在一起，將紅細(xì)胞從正常的柔性圓形轉(zhuǎn)變成堅(jiān)硬的月牙形，猶如鐮刀狀。這些畸形細(xì)胞會(huì)堵塞血管，導(dǎo)致血管閉塞、損傷血管壁，造成威脅生命的血栓。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）數(shù)據(jù)，鐮狀細(xì)胞病影響著全世界數(shù)百萬人，在祖先來自撒哈拉以南非洲的人中尤為常見。CDC估計(jì)美國鐮狀細(xì)胞病患者約10萬人。

國外相關(guān)進(jìn)展

基因編輯分為體內(nèi)基因編輯和體外基因編輯兩種，正序生物的CS-101屬于后者。

在國外，備受矚目的堿基編輯生物技術(shù)公司當(dāng)屬Beam Therapeutics（BEAM.US），由劉如謙和基因編輯先驅(qū)、同在博德研究所的張鋒等人于2017年共同創(chuàng)立。據(jù)官網(wǎng)信息，該公司已建立一條包含十余個(gè)在研項(xiàng)目的產(chǎn)品管線，針對(duì)的適應(yīng)癥包括β-地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血癥，急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、糖原貯積病等。

Beam Therapeutics的核心產(chǎn)品是用于治療鐮狀細(xì)胞病的體外堿基編輯候選療法BEAM-101，于2021年11月獲得FDA的IND批準(zhǔn)，目前處于臨床1/2期試驗(yàn)中。

2023年9月5日，Beam Therapeutics宣布其四重堿基編輯的抗CD7同種異體CAR-T細(xì)胞療法BEAM-201已于8月完成首例患者給藥。新聞稿稱，BEAM-201是首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的四重堿基編輯候選同種異體CAR-T細(xì)胞療法，也是在美國首個(gè)使用堿基編輯的候選療法。

目前，BEAM-201正在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽1/2期試驗(yàn)中評(píng)估用于復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-ALL/T-LL）的安全性和有效性。T-ALL/T-LL是一種高度侵襲性的血液癌癥，由未成熟的T細(xì)胞前體細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化引起，幾乎沒有治療選擇。

2020年，Beam Therapeutics成功登陸納斯達(dá)克，成為首家上市的堿基編輯技術(shù)公司。2023年10月，該公司宣布裁員20%（大約為100人），并進(jìn)行管線重組，優(yōu)先開發(fā)其體外和體內(nèi)鐮狀細(xì)胞病項(xiàng)目。

體內(nèi)堿基編輯療法亦已取得進(jìn)展。當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年11月12日，美國生物技術(shù)公司Verve Therapeutics在美國費(fèi)城舉行的美國心臟病協(xié)會(huì)會(huì)議上報(bào)告其體內(nèi)堿基編輯療法Verve-101的1b期試驗(yàn)中期結(jié)果：這種一次性注射藥物可以使患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%，被認(rèn)為是“歷史性突破”。

但一名參與者在接受Verve-101輸注五周后死于心臟病發(fā)作，另一名在一天后心臟病發(fā)作。一個(gè)獨(dú)立的安全委員會(huì)調(diào)查得出的結(jié)論是，第一名患者患有晚期心臟病，其死亡與治療無關(guān)，第二名患者在治療開始前就有胸痛癥狀，但沒有告知試驗(yàn)人員。該委員會(huì)建議，在不改變藥物方案的情況下繼續(xù)試驗(yàn)招募。

其時(shí)，癌癥生物學(xué)家、美國基因治療公司ReCode Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人邁克爾·托雷斯（Michael Torres）在社交媒體上寫道：“當(dāng)有可行的替代方案時(shí)，（外界）對(duì)基因編輯的情緒將是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。時(shí)間會(huì)證明非罕見療法是否可行。”