“抗癌神藥”CAR-T療法因安全性問題遭遇監管機構的調查。

當地時間11月28日，美國食品藥品監督管理局(FDA)官網發布公告稱，將調查關于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T 細胞免疫療法治療的患者出現T細胞惡性腫瘤（包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤）的風險，已經確認目前批準的所有靶向BCMA和CD19的CAR-T療法都有該風險。簡單來講，FDA認為，接受CAR-T療法的患者有患上其他腫瘤的風險。

FDA點名6款CAR-T產品

FDA在公告中直接點名了4家公司共計6款已在美國獲批的CAR-T療法，包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi，傳奇生物/強生的Carvykti，諾華的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。

或受上述消息影響，除了美股相關上市公司，港股、A股多家擁有CAR-T療法的上市公司股價也出現不同程度的異動。面對FDA的調查，多家美國藥企回應稱，還沒有證據證明CAR-T療法與T細胞惡性腫瘤的關系。也有港股上市公司強調，這次事件對公司產品的研發和商業化進程沒有實質影響。

6款產品被點名，FDA調查攪動全球CAR-T市場

CAR-T療法屬于細胞免疫療法，是在體外利用基因工程的方法修飾患者外周血T細胞，賦予T細胞靶向識別腫瘤細胞表面抗原的特性 ，經體外擴增培養后回輸到患者體內進行治療腫瘤的方法。簡單來說，CAR-T療法就是利用人體免疫細胞抗癌，有“抗癌神藥”之稱。

CAR-T的治療過程

在此次FDA的調查公告之前，CAR-T療法最受關注的是其價格，國內在百萬級別，國外的價格最高超過45萬美元。此次FDA的調查則將CAR-T療法的安全性擺在了大眾和行業面前。根據FDA的公告，報告的數據來自臨床試驗和/或上市后的不良事件。盡管這些產品的總體益處仍超過其批準用途的潛在風險，但FDA正在調查已確定的風險，這些風險會導致住院和死亡等嚴重后果。

或受上述調查消息的影響，美股多家擁有CAR-T產品的藥企股價下跌：百時美施貴寶（BMY） 28日和29日均小幅收跌；吉利德科學（GILD）和諾華（NVS）28日均收跌，29日小幅收漲；傳奇生物（LEGN）28日收跌2.55%，29日收跌0.28%。

傳奇生物的CAR-T療法是為數不多在美國獲批的國產創新藥，其出海方式是牽手知名跨國企業強生，目前該產品還未在國內獲批。不過，傳奇的母公司是港股上市公司金斯瑞生物科技（1548.HK），金斯瑞生物科技29日收跌6.02%，30日盤中跌幅一度超5%，收跌0.23%。

目前，國內已經獲批的CAR-T療法共有四款，其中包括復星醫藥（600196.SH；2196.HK）和藥明巨諾（02126.HK）兩家上市公司。

復星醫藥的阿基侖賽注射液是中國首個獲批上市的CAR-T產品，是復星凱特從美國Kite Pharma（吉利德科學旗下公司）引進Yescarta技術，同時獲得授權在中國進行本地化生產的靶向CD19自體CAR-T療法，Yescarta此次也被FDA點名。復星醫藥29日A股收跌1.35%，港股收跌3.24%，30日港股收跌1.38%。

藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液是國內獲批的第二款CAR-T產品。11月28日，CDE 官網顯示，擬將瑞基奧侖賽注射液納入優先審評，用于治療成人復發或難治性套細胞淋巴瘤。積極進展遭遇美國的調查風波，藥明巨諾29日平收，30日微漲0.61%。

除了已經獲批的CAR-T療法背后的上市公司，此次調查風波也波及到在研CAR-T療法的上市公司。以科濟藥業（02171.HK）為例，該公司專注于治療血液惡性腫瘤和實體瘤的創新CAR-T細胞療法，旗下CAR-T產品澤沃基奧侖賽注射液的上市申請于2022年10月獲得受理，預期將于2023年底或2024年初獲批用于治療復發/難治多發性骨髓瘤。FDA的調查公告宣布后的29日，科濟藥業大跌23.29%。

多家企業回應：對公司CAR-T產品的安全性充滿信心

據弗若斯特沙利文數據，按銷售價值計算，全球CAR-T市場規模從2017年的0.1億美元增長到2019年的7億美元，預計到2030年全球CAR-T市場規模預計達到218億美元，2024年至2030年的復合年增長率為22.1%。

CAR-T賽道吸引了眾多玩家，不僅包括強生、諾華等成熟的跨國藥企，也包括傳奇生物、科濟藥業等新興的生物科技公司，有產品已經成為企業的重磅產品。以2022年為例，全球CAR-T市場規模接近27億美元，其中吉利德的Yescarta全年營收11.6億美元，成為首款年銷售額超過10億美元的CAR-T療法。

面對FDA給CAR-T賽道潑的這盆冷水，眾多公司紛紛作出回應，大都強調，公司對自家CAR-T療法的安全性充滿信心，且目前證據尚無法說明該產品與繼發性腫瘤的因果關系。

吉利德方面表示，將完全配合FDA的要求，對CAR-T療法的數據進行額外分析，公司對兩款CAR-T療法的整體安全性充滿信心，已有17700名患者在臨床試驗和商業環境中接受了這些產品的治療。目前為止，還沒有證據表明接受兩款產品治療與新繼發性惡性腫瘤的發生有因果關系。

對于Kymriah的安全性，諾華表示，在治療了1萬多名患者后，該公司尚未確定CAR-T產品與繼發性惡性腫瘤之間的因果關系。值得關注的是，除了Kymriah，11月13日，諾華制藥還曾宣布，與傳奇生物就傳奇生物的特定靶向DLL3的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法簽訂獨家全球許可協議，協議授予諾華開發、制造和商業化這些細胞療法的全球獨家權利，該協議的總交易金額達到11.1億美元。

面對FDA對Carvykti的安全性調查，傳奇生物公開回應稱，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發性骨髓瘤患者也可能發生T細胞惡性腫瘤。此外，其他與骨髓瘤相關的治療，例如烷基化劑、免疫調節藥物和自體干細胞移植，都與繼發性癌癥的風險增加有關。傳奇生物的合作伙伴美國強生公司也在表示，已與FDA共享Carvykti治療后的監測數據，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益風險比。

擁有兩款CAR-T療法的BMS也在聲明中強調，對公司的細胞療法的安全性和臨床價值保持信心，公司已經在臨床和商業環境中為超過4700名患者使用兩款產品治療，目前尚未觀察到任何CAR陽性T細胞惡性腫瘤病例，因此我們未發現我們的產品與繼發性惡性腫瘤之間存在因果關系。

對于FDA的調查，國內CART-療法相關公司大多未對外發聲。11月30日早間，科濟藥業發布聲明表示，基于目前已經公開發表的信息，T細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發病率非常低。截至目前，科濟藥業在研CAR-T產品，臨床試驗治療患者總數超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產品250余例，未觀察到T細胞腫瘤案例。這次事件對公司產品的研發和商業化進程沒有實質影響。

11月30日，科濟藥業創始人、董事會主席、首席執行官、首席科學官李宗海在接受澎湃新聞記者采訪時表示，FDA對CAR-T產品展開調查是出于對公眾負責的態度，但最終還是需要做大量數據的采集分析，用數據說話，“最終還是回到數據上，這個藥好不好，獲益風險比是怎樣的”。至少目前在血液腫瘤領域，CAR-T展示了非常強大的療效和很好的獲益風險比，這也是為什么CAR-T療法受歡迎的重要原因。

科濟藥業在聲明中援引Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的觀點提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發生率約為萬分之一或二”。李宗海向澎湃新聞記者介紹，現在圍繞CAR-T的另一個研究方向是自身免疫性疾病，這類患者本身沒有腫瘤，且是慢性病，哪怕有萬分之幾的可能致癌，也會受到更大關注。盡管如此，最終也要看獲益風險比，至少CAR-T已看到在自免疾病治療，如系統性紅斑狼瘡的良好前景，只是在慢病領域需要更長時間的觀察和理解這種獲益風險比。FDA此次的調查對做自身免疫性疾病的CAR-T公司可能沖擊更大一些，對做腫瘤適應證的公司影響相對較小。

對于此次調查對整個CAR-T行業的影響，李宗海認為，短期有一定影響，但長期來看，行業的前景還是取決于CAR-T本身的安全性和有效性。目前還沒有明確的證據證明CAR-T產品和繼發性腫瘤之間的因果聯系。此外，CAR-T的技術發展空間很大，將來還可以通過技術進一步改造提高產品的安全性，這也是企業可以做的方向。