·在蛋白質(zhì)和藥物的相互作用中，兩者形狀構(gòu)象都在發(fā)生變化，傳統(tǒng)方法很難對兩者可能產(chǎn)生的協(xié)同變化進行預測，但新模型有可能做到。

·“生物分子就像是一個人，擁有多重社會身份，隨著相互交流對象的變化，人的身份也會改變，只有全面掌握一個人的社會交往情況，才能深入了解這個人。”

近日，谷歌旗下DeepMind（深度思維）聯(lián)合Isomorphic Labs共同發(fā)布了新一代AlphaFold模型——AlphaFold-latest。

DeepMind稱，AlphaFold-latest可以預測蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中幾乎任何分子的結(jié)構(gòu)，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子。

DeepMind表示，這一模型的擴展功能和性能將加速生物醫(yī)學領(lǐng)域的突破，推動人類邁向下一個“數(shù)字生物學”時代，為疾病通路的功能研究、基因組學、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點、藥物設(shè)計機制、蛋白質(zhì)工程和合成生物學等領(lǐng)域提供了前所未有的見解，并打造一種全新的平臺。

對此，澎湃科技采訪了江蘇理工學院生物信息與醫(yī)藥工程研究所所長常珊教授。他介紹，新一代AlphaFold模型對藥物研發(fā)的作用主要體現(xiàn)在：能夠?qū)Ψ肿优c藥物結(jié)合的靶標位置，以及復合物結(jié)構(gòu)進行預測。

首先，傳統(tǒng)的藥物篩選需要有明確的靶標，并確定靶標表面與藥物小分子或配體小分子結(jié)合的部位，而新模型可以直接預測合適的靶標結(jié)合位置，“因此我們有可能針對全新靶標進行結(jié)構(gòu)預測，并以此開發(fā)創(chuàng)新藥。”常珊說。

此外，在蛋白質(zhì)和藥物的相互作用中，兩者形狀構(gòu)象都在發(fā)生變化，而傳統(tǒng)方法很難對兩者可能產(chǎn)生的協(xié)同變化進行預測，但新模型有可能做到，“生物分子就像是一個人，擁有多重社會身份，隨著相互交流對象的變化，人的身份也會改變，只有全面掌握一個人的社會交往情況，才能深入了解這個人。”常珊說道。

據(jù)悉，新模型在抗體-抗原預測準確性方面表現(xiàn)也較為突出。

常珊推測，AlphaFold模型未來還將繼續(xù)在生物大分子的多構(gòu)象預測上進行探索。

“目前模型還沒有對多構(gòu)象預測這個重要的科學問題進行更多拓展。實際上，生物大分子的結(jié)構(gòu)并不唯一，有多種不同的功能狀態(tài)，對應(yīng)不同的結(jié)構(gòu)，這對于全面了解生物大分子功能非常重要。而此前AlphaFold模型預測的是單一靜態(tài)結(jié)構(gòu)，這對于解讀生物分子全方位的功能機制是不夠的。”

【對話】

澎湃科技：相比上一代，新一代“阿爾法折疊”（AlphaFold-latest）進步之處是什么？

常珊（江蘇理工學院生物信息與醫(yī)藥工程研究所所長）：新一代“阿爾法折疊”（AlphaFold-latest）擴展了應(yīng)用場景，特別是在各分子相互作用方面的應(yīng)用。新模型能夠預測RNA結(jié)構(gòu)，以及蛋白跟其它分子的復合物結(jié)構(gòu)，特別是小分子配體，以及含有翻譯后修飾的生物分子，抗原-抗體預測等，這是與藥物設(shè)計直接相關(guān)的。

很重要的原因是DeepMind獨立出來的公司Isomorphic Labs主要從事AI制藥的研發(fā)，他們與Deepmind共同發(fā)布了新一代模型，藥物設(shè)計也是最容易落地應(yīng)用的場景。

澎湃科技：AlphaFold-latest可能在哪些生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮什么重要作用？

常珊：最直接的應(yīng)用是相互作用復合物結(jié)構(gòu)預測。藥物需要通過與體內(nèi)的靶標，也就是蛋白質(zhì)等生物大分子相互作用，因此，準確預測相互作用是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。

首先，傳統(tǒng)的藥物篩選需要有明確的靶標，并確定靶標表面與藥物小分子或配體小分子結(jié)合的部位，而新模型可以直接預測合適的靶標結(jié)合位置，即不需要事先指定結(jié)合配體的口袋位置，這對于以前沒有研究過的全新蛋白會很有幫助，這些新的靶標就有可能通過新模型的預測去設(shè)計藥物。

其次，就是蛋白質(zhì)和藥物相互作用過程，是協(xié)同發(fā)生構(gòu)象變化的，專業(yè)術(shù)語叫誘導-契合（Induced-Fit）理論。

通俗來講，以前我們認為藥物和體內(nèi)的蛋白分子就是鑰匙和鎖的關(guān)系，即藥物找到合適的蛋白靶標，與之結(jié)合發(fā)揮藥效，在此過程中“鑰匙”和“鎖”都不會改變，但事實是藥物和體內(nèi)蛋白分子都是柔性的，其形態(tài)會發(fā)生改變，但傳統(tǒng)方法很難預測這個過程的變化，而從AlphaFold-latest最新的報道看，將蛋白序列和配體的SMILES共同輸入程序，模型就能夠同時兼顧蛋白質(zhì)與其他分子相互作用時的結(jié)構(gòu)柔性，從而有助于考慮藥物和蛋白分子的協(xié)同變化。

另外，抗原-抗體之前也是AlphaFold模型預測的短板，新的模型提升了抗體-抗原預測準確性。

澎湃科技：借助此，未來結(jié)構(gòu)生物學的研究新方向和新領(lǐng)域是什么？

常珊：結(jié)構(gòu)生物學可以更好地關(guān)注全新生物大分子相互作用的研究，比如先解析了某個生物大分子結(jié)構(gòu)，相互作用的復合物結(jié)構(gòu)通常比較難解析，但相互作用又與生物分子的功能密切相關(guān)。

生物分子就像是一個人，擁有多重社會身份，隨著相互交流對象的變化，人的身份也會改變，只有全面掌握一個人的社會交往情況，才能深入了解這個人。

全新生物大分子通常沒有之前解析的結(jié)構(gòu)可以做參考。而現(xiàn)在借助這個模型，我們有可能預測一個生物分子與其他分子相互作用的復合物結(jié)構(gòu)，從而更全面的了解這個生物分子的功能。結(jié)構(gòu)生物學家有可能通過借助AlphaFold-latest的預測結(jié)果了解生物分子的相互作用，并啟發(fā)思路從而設(shè)計新的實驗來幫助解析或驗證。

澎湃科技：未來這一模型還可能會在哪些方面升級？

常珊：目前來看，最新的模型還沒有對生物大分子的多構(gòu)象預測這個重要的科學問題進行更多拓展。實際上，生物大分子的結(jié)構(gòu)并不唯一，有多種不同的功能狀態(tài)，對應(yīng)不同的結(jié)構(gòu)，這對于全面了解生物大分子功能非常重要。

而此前AlphaFold模型預測的是單一靜態(tài)結(jié)構(gòu)，這對于解讀生物分子全方位的功能機制是不夠的。目前很多課題組基于前期版本在多構(gòu)象預測上進行探索，也取得了較好的進展，相信這會是未來模型的升級方向。

澎湃科技：這樣的大模型會對傳統(tǒng)生物學家產(chǎn)生什么影響？

常珊：傳統(tǒng)生物學家會更愿意使用AI相關(guān)的技術(shù)，并使之成為自己研究中不可或缺的工具。這個變化其實從二代AlphaFold模型就開始發(fā)生了。

傳統(tǒng)的生物學家其實不太具備AI相關(guān)的知識儲備，因此會對相關(guān)工具產(chǎn)生排斥心理，特別是在這個工具無法提供準確幫助的時候。而AlphaFold等模型顯然改變了這一切，準確地預測使傳統(tǒng)生物學家可以省去很多需要嘗試的過程，提供了更準確的結(jié)構(gòu)信息，無疑讓實驗效率和成功率都有了大幅提升。

擁抱AI可能是對傳統(tǒng)生物學家最大的影響，也將會是大勢所趨。