癌癥每年奪去數(shù)百萬(wàn)人的生命，是人類(lèi)最大的健康挑戰(zhàn)之一。人類(lèi)在攻克癌癥的路上，嘗試了直接手術(shù)切除、化療、放療等手段，但始終沒(méi)有看到徹底治愈的希望。

“通過(guò)刺激患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力”，這是2018年的兩位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，70歲美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯?艾利森（James Allison）與76歲的日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）在上世紀(jì)末、本世紀(jì)初為癌癥治療建立的一個(gè)全新的原則。而100多年以來(lái)，科學(xué)家們一直希望能夠通過(guò)改進(jìn)患者自身的機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)抵御癌癥。

James Allison

20世紀(jì)90年代，艾利森在加利福尼亞大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室對(duì)已知蛋白——細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，簡(jiǎn)稱(chēng)CTLA-4）進(jìn)行了深入研究。艾利森發(fā)現(xiàn)，CTLA-4可以起到抑制免疫系統(tǒng)的作用，相當(dāng)于患者免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)器”。 抑制CTLA-4分子，則能使T細(xì)胞大量增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞。他意識(shí)到，如果解除這種抑制，患者的免疫細(xì)胞可以再次獲得攻擊腫瘤的防御能力。

Tasuku Honjo

與此同時(shí)，本庶佑在淋巴細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了一種免疫球蛋白受體，當(dāng)時(shí)認(rèn)為與細(xì)胞程序性死亡有關(guān)，故命名為PD-1（Programmed cell Death 1）。仔細(xì)研究它的功能后，最終揭示該蛋白也是作為一個(gè)“剎車(chē)器”，但作用機(jī)制不同。

艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)器”來(lái)治療癌癥。在他們兩人取得重大發(fā)現(xiàn)之前，癌癥臨床研究陷入了瓶頸，他們的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是人類(lèi)抗擊癌癥的斗爭(zhēng)中的一個(gè)重大里程碑，并為徹底治愈癌癥帶來(lái)了曙光。

2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物（Ipilimumab）上市，用于治療晚期黑色素瘤，這是腫瘤免疫療法臨床的“開(kāi)端”。2013年，頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)》將腫瘤免疫療法選為當(dāng)年十大科學(xué)突破之首，正式確立了免疫療法的“潛力”。 2016年、2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)選為年度首要進(jìn)展。

目前在免疫療法領(lǐng)域被證明有效的癌種包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、宮頸癌等。

人類(lèi)自身免疫防御能對(duì)抗癌癥嗎

癌癥類(lèi)型五花八門(mén)，但各種癌癥的共同特征是異常細(xì)胞不受控制地?cái)U(kuò)散，并且擴(kuò)散到健康器官和組織當(dāng)中。目前治療癌癥的方法包括直接手術(shù)切除、化療、放療等手段，該領(lǐng)域的一些突出貢獻(xiàn)此前已摘得過(guò)諾獎(jiǎng)桂冠。

例如，1966年，美國(guó)Charles Huggins醫(yī)生因用激素療法（雄激素阻斷療法）治療前列腺癌獲獎(jiǎng)；1988年，Elion和Hitchins因化學(xué)療法獲獎(jiǎng)；1990年，Thomas用骨髓移植療法治療白血病獲獎(jiǎng)。然而，進(jìn)行性癌癥往往仍難以治療，研究人員迫切需要開(kāi)發(fā)出新型的癌癥療法。

19世紀(jì)晚期、20世紀(jì)初期，一種新型的癌癥治療理論開(kāi)始流行，即通過(guò)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)或許能作為攻擊腫瘤細(xì)胞的新型療法。通俗來(lái)說(shuō)，即激活調(diào)動(dòng)起患者自身的天然免疫系統(tǒng)，從此前對(duì)癌細(xì)胞的“麻木放縱”轉(zhuǎn)變?yōu)椤扒逍压簟薄?/p>

當(dāng)時(shí)有研究人員試圖利用細(xì)菌感染患者來(lái)激活機(jī)體的免疫防御機(jī)制，但收效甚微。

科學(xué)家們意識(shí)到還需要進(jìn)一步深入研究。很多研究人員參與到該領(lǐng)域，開(kāi)展了密集的基礎(chǔ)研究，同時(shí)他們也試圖研究闡明調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的新型機(jī)制，以及機(jī)體免疫系統(tǒng)如何有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞。

盡管研究人員取得了一定的進(jìn)展，但是嘗試開(kāi)發(fā)革命性的抗癌療法依然困難重重。

免疫系統(tǒng)的加速器和剎車(chē)器

人類(lèi)機(jī)體免疫系統(tǒng)的基本屬性是能夠有效區(qū)分“自我”與“非自我”。 因此，在正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)往往能夠自動(dòng)攻擊和清除外來(lái)入侵的細(xì)菌、病毒和其它威脅。

以免疫系統(tǒng)的主力軍T細(xì)胞舉例，一般情況下，這些T細(xì)胞在血液里循環(huán)的時(shí)候就會(huì)起到一個(gè)“哨兵”的作用，遇到正常細(xì)胞就會(huì)把它歸為“自我良民”。但人體一旦進(jìn)入逐漸衰老階段，或整體免疫力下降的時(shí)候，“哨兵”的作用會(huì)減弱。“T細(xì)胞種類(lèi)也會(huì)越來(lái)越少，也就是能識(shí)別不同‘非自我’的花樣變少了，就會(huì)造成識(shí)別失敗。這樣癌癥細(xì)胞就能潛伏下來(lái)，一段時(shí)間后它的表面就會(huì)放出一些其他蛋白，并“迷惑”T細(xì)胞。

T細(xì)胞表面擁有特殊的受體，能結(jié)合一些“非自我”入侵物的結(jié)構(gòu)，正是這樣的結(jié)合能夠觸發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)參與到防御過(guò)程中去。不過(guò)，僅僅這樣還不夠，往往還需要額外的蛋白質(zhì)來(lái)充當(dāng)T細(xì)胞“加速器”，因此免疫反應(yīng)才得以完全成熟。

除“加速器”之外，還存在著給T細(xì)胞拖后腿的“剎車(chē)器”，這些“剎車(chē)器”會(huì)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活。因此，很多研究人員做了大量的基礎(chǔ)研究，并鑒別出T細(xì)胞的“剎車(chē)器”蛋白。

而“加速器”和“剎車(chē)器”之間的精細(xì)化平衡，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的嚴(yán)密控制來(lái)說(shuō)也非常重要。它既要保證免疫系統(tǒng)充分參與到抵御外來(lái)入侵者的攻擊中，同時(shí)還要避免免疫系統(tǒng)過(guò)度激活從而引發(fā)健康細(xì)胞和組織出現(xiàn)自身免疫損傷。

免疫療法新原理

20世紀(jì)90年代，艾利森在加利福尼亞大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室對(duì)T細(xì)胞蛋白CTLA-4進(jìn)行了深入研究，其是發(fā)現(xiàn)蛋白CTLA-4會(huì)作為T(mén)細(xì)胞“剎車(chē)器”的科學(xué)家之一。

其它研究小組彼時(shí)主要研究CTLA-4蛋白能否用來(lái)作為治療自身免疫性疾病的靶點(diǎn)，而艾利森則有著完全不同的想法，他開(kāi)發(fā)出一種特殊抗體，能夠結(jié)合CTLA-4并且阻斷其“剎車(chē)器”功能。他還研究CTLA-4阻斷是否能夠解除T細(xì)胞的“剎車(chē)器”，同時(shí)重新釋放免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。

艾利森及其同事于1994年進(jìn)行了首輪試驗(yàn)，隨后他們又迅速對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了重復(fù)。結(jié)果是驚人的：研究者所開(kāi)發(fā)的特殊抗體能夠抑制“剎車(chē)器”，并且釋放機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤T細(xì)胞活性，從而成功治愈了患癌小鼠。

盡管當(dāng)時(shí)制藥行業(yè)對(duì)該成果興趣不大，但艾利森一直投入于該項(xiàng)研究，希望能夠開(kāi)發(fā)出一種適用于人類(lèi)的新型抗癌療法。

與此同時(shí)，多個(gè)研究小組都獲得了一些富有希望的研究結(jié)果。2010年，一項(xiàng)針對(duì)惡性黑色素瘤（皮膚癌的一種）患者的重要臨床研究成果發(fā)表，多名患者身上的癌癥癥狀消失了，而這樣的治療結(jié)果此前從未在患者群體中獲得。

PD-1的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)癌癥治療的重要性

1992年，也就是在艾利森發(fā)現(xiàn)CTLA-4之前，來(lái)自日本的研究者本庶佑就發(fā)現(xiàn)了PD-1。PD-1是T細(xì)胞表面的另外一種特殊蛋白，為揭開(kāi)該蛋白的角色，本庶佑多年來(lái)在京都大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里開(kāi)展了一系列漂亮的研究。他表示，和CTLA-4類(lèi)似，PD-1也能作為T(mén)細(xì)胞的“剎車(chē)器”，但作用機(jī)制有所不同。

本庶佑和其他研究小組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，阻斷PD-1或許能作為抵御癌癥的新型療法。研究人員隨后試圖在癌癥患者身上將PD-1作為一種治療靶點(diǎn)。臨床研究給出了積極數(shù)據(jù)，2012年的一項(xiàng)關(guān)鍵研究則明確了其治療多種不同類(lèi)型癌癥的療效。療效是非常顯著的，研究人員讓一些轉(zhuǎn)移性癌癥患者的癥狀得到了長(zhǎng)期緩解、或可能被治愈，這在以前基本是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

癌癥免疫檢查點(diǎn)療法的現(xiàn)在和未來(lái)

研究人員初步證明了阻斷CTLA-4和PD-1的效果后，臨床治療效果非常顯著。這種療法目前被我們普遍熟知的說(shuō)法是 “免疫檢查點(diǎn)療法”（immune checkpoint therapy），這種療法從根本上改變了尤其是癌癥晚期患者的治療結(jié)果。

不過(guò)，和其它癌癥療法類(lèi)似，免疫檢查點(diǎn)療法也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，甚至?xí)＜盎颊呱＿@主要源于過(guò)度免疫反應(yīng)誘發(fā)了自身免疫反應(yīng)，不過(guò)這點(diǎn)通常是可以控制的。目前，研究人員正在深入研究以闡明該療法的分子機(jī)制，他們希望未來(lái)能夠改善該療法，從而能夠減小副作用。

在上述兩種療法中，PD-1檢查點(diǎn)療法被認(rèn)為更優(yōu)，在多種類(lèi)型癌癥的治療過(guò)程中能夠有效發(fā)揮作用，包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。最新的臨床研究結(jié)果則顯示，同時(shí)靶向作用CTLA-4和PD-1的聯(lián)合療法或許能夠更加有效地治療黑色素瘤患者。

因此，艾利森和本庶佑希望能夠?qū)⒉煌寞煼ńY(jié)合來(lái)解除免疫系統(tǒng)的抑制，從而更加有效地消除腫瘤。目前研究人員正在對(duì)多種類(lèi)型癌癥進(jìn)行大量的檢查點(diǎn)療法，新的檢查點(diǎn)蛋白也正在作為靶點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試。

100多年以來(lái)，科學(xué)家們一直希望能夠通過(guò)改進(jìn)患者自身的機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)抵御癌癥。在這兩位諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)呷〉弥卮蟀l(fā)現(xiàn)之前，癌癥臨床研究所取得的進(jìn)展并不顯著，如今，檢查點(diǎn)療法帶來(lái)了徹底治愈癌癥的曙光，同時(shí)也從根本上改變了我們看待癌癥和管理癌癥的模式。

兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩年P(guān)鍵成果：

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027– 1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.