·“我們與國際的差距正逐漸縮小。大家都希望血友病患者都能實現零出血，過上接近正常人一樣的生活，這需要通過技術的進步和支付能力的提升來實現。”

在19世紀，罕見病“血友病”曾被稱為“王室病”，傳遍歐洲王室。

當時的英國君主維多利亞女王是血友病基因攜帶者，維多利亞女王一生養育九個兒女，后來這些兒女與歐洲各國王室聯姻，導致血友病蔓延整個歐洲王室，很多王室子孫英年早逝，歐洲貴族曾一度以為受到了詛咒。隨著現代科技不斷發展，血友病的遺傳機制和發病原因才逐漸被摸清。

據《中國血友病診治報告2023》，血友病是一種罕見的X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，臨床表現為反復關節出血、關節殘疾等，嚴重時有致命風險。血友病可分為血友病A和血友病B 兩種，前者是因為缺乏凝血因子Ⅷ（八因子），后者則因為缺乏凝血因子Ⅸ（九因子）。

《中國血友病診治報告2023》顯示，中國血友病患病率在（2.73-3.09）/10萬。國家血友病病例信息管理中心曾對全國血友病登記系統進行整理并分析，納入全國血友病登記系統的血友病A患者是17779例（2007年-2019年數據），血友病B患者是3782例（2007年-2021年數據）。

有關血友病的治療經過了無藥可治、輸血漿制品時期，現在正處在凝血因子替代療法、非因子治療、基因治療階段。只要及時醫治，定期注射凝血因子和使用其它治療手段，患者就有可能基本實現正常生活，血友病的治療目標也從“減輕嚴重出血保命”、“減少出血減緩殘疾”，逐漸向“零出血無殘疾”轉變。

但促成一個普遍的醫學進步，需要依靠多種因素，醫學技術、市場規模、支付能力……都在無形中牽制和影響著血友病治療的未來發展。

廣闊的市場規模，較低的市場滲透率

目前血友病主要療法為注射凝血因子替代治療、非因子治療和基因治療等，多種療法均有產品面世。但目前非因子治療及基因治療價格昂貴，針對A型、B型血友病的AAV基因療法售價均在百萬美元以上，血友病治療主要以注射凝血因子為主。

不過就算在注射凝血因子領域，也存在技術差異。在近日舉辦的張江生命科學國際創新峰會暨“關愛‘罕見病’，創新破局策略研討論壇”上，晟斯生物董事長王亞里介紹，用于血友病治療的凝血因子主要分為血源性凝血因子、標準重組凝血因子和長效重組凝血因子。目前已經逐漸實現了重組凝血因子替代血源性凝血因子，“但中國尚無長效重組凝血因子上市，我認為重組產品替代血源產品已獲得驗證，長效重組凝血因子替代標準重組凝血因子、國產替代進口將會成為趨勢。”

南方醫科大學南方醫院血液科主任醫師孫競認為，如今全球血友病市場規模約130億美元，患者規模龐大，技術壁壘極高，中國市場高速增長，“但凝血因子人均用量極小，仍存在巨大的未滿足需求。與美歐國家相比，中國對于罕見病的治療仍處于落后。”孫競認為，血友病治療的1.0 時代，治療目標為避免嚴重出血死亡，維持生命；2.0 時代則為減少關節出血、減輕殘疾，治療方案以按需治療為主，輔以低劑量及足劑量預防治療；而3.0 時代則追求患者像正常人一樣的生活。“目前中國的治療還處在1.0-2.0，還未完全進入2.0時代。中國血友病預防治療與國際相比尚存差距：治療滲透率低，預防比例低，人均因子用量低。”

南方醫科大學南方醫院血液科主任醫師孫競。圖片來源：關愛“罕見病”論壇

據孫競分享的數據，在美國，血友病的治療滲透率能達到53.7%，而中國的滲透率為25%；世界血友病預防治療比例為25%，而中國，此數據為16.2%；中國人均凝血八因子消耗量為0.8IU（醫學效價單位），也低于世界平均水平。

從獲批產品來看，目前中國僅有標準重組凝血因子（SHL-rFVIII）上市，然而其存在輸注頻率高、治療依從性差、導致無法保證持續足量預防治療而殘疾率高等問題。孫競舉例：在預防治療方面，標準重組凝血因子的谷濃度（給藥期間的最低濃度）不能始終大于1%，而最新世界血友病聯盟和中國診療指南推薦的預防治療應實現大于3%-5%的谷濃度。

空白的長效重組凝血因子市場

在孫競看來，要提高血友病治療滲透率，關鍵在于治療技術迭代、提高藥物可及性、提升醫療服務能力，以及提高病人治療意識。“其實從藥物研發人員的角度來看，我們能牢牢把握的就是不斷升級治療技術，這是關鍵。”

相較于一周需注射3-4次的標準重組凝血因子，長效重組凝血因子注射頻率在一周1-2次，長效因子PK個體化預防治療，實現3%谷濃度達標，追求零出血，消除靶關節，避免殘疾。但提升治療技術并非易事。

王亞里介紹，自主研發長效重組凝血八因子的技術難點在于：蛋白表達、細胞工藝和純化工藝。因為八因子結構復雜、分子量大，表達有活性的八因子，屬于重組蛋白和蛋白修飾中極富挑戰的領域。同時，制成高質量和高純度的八因子需要優化細胞培養工藝，建立良好的培養條件，“這需要技術沉淀和時間成本”。此外，還要優化純化工藝，做成合格的制劑，而受到八因子結構復雜的制約，要制備出高純度的長效重組凝血八因子有相當的工藝難度。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科主任王學鋒認為，制備凝血八因子面臨的難題在于此技術并非傳統的化學合成方法。在這個過程中，需要將特定的蛋白質（八因子）通過基因工程技術與其他分子結合在一起，以生成所需的八因子。這一過程通常涉及修改生物體的基因，使其能夠產生八因子，然后將這些蛋白質連接在一起，以形成完整的八因子分子。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科主任王學鋒。圖片來源：關愛“罕見病”論壇

此外，在解決抗體問題方面，王學鋒介紹，當作為外源的八因子被引入人體時，免疫系統可能會對其產生抗體反應，這有可能降低八因子的有效性。如果引入的八因子蛋白質分子過大，免疫系統更容易檢測到它，因此，八因子的大小和結構對于避免抗體反應至關重要。

除了技術難度，還存在專利問題。目前全球上市的長效重組凝血八因子專利都在有效期內，進入該領域需要有自己專有的分子專利。

種種原因導致目前全球血友病市場主要被外國廠商占領。

2022年，丹麥藥企諾和諾德研發的罕見血液病藥物在全球凈銷售額為6671百萬丹麥克朗（66.89億元人民幣）。早在2017年，諾和諾德的長效重組凝血因子IX Refixia?就在歐盟和美國獲批上市，2019年，其研發的另一款長效重組凝血因子VIIINovoThirteen? 也獲批，此藥于2023年7月25日向中國遞交了上市申請，已被受理。

在中國市場，目前尚無長效重組凝血因子上市，僅有三款國產重組凝血八因子藥品。神州細胞的安佳因?于2021年在中國上市，是國內首個獲批上市的國產重組凝血八因子藥品。數據顯示，2022年，安佳因年銷售超10億元人民幣。正大天晴的安恒吉于2023年8月在中國上市。2023年9月8日，成都蓉生藥業研發生產的“注射用重組凝血因子Ⅷ”獲批。

2023年6月，晟斯生物的長效重組凝血八因子項目——107項目的新藥注冊上市獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理，于2023年第4季度啟動兒童III期臨床研究。

王亞里介紹，107一周給藥2次，實驗數據顯示，107在成年人中的半衰期（藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時間）為20-22小時，具有獨特的雙頭 Fc 融合蛋白結構（同源二聚），獨特的高表達 CHO 細胞株突破了八因子的產能瓶頸，107的細胞培養產量能達到400 mg/L。

如果順利獲批上市，晟斯生物的這款產品有可能成為中國首個長效重組凝血八因子產品。

三足鼎立的市場格局

就像撐起一把椅子的四條腿，在技術不斷更新的同時，推動中國血友病治療向前邁進的其他因素是否具備？

從市場規模來看，數據顯示，中國血友病藥物市場規模于 2022 年達到 38 億元人民幣，預計于 2026 年超過 100 億元人民幣。不過，王亞里和王學鋒都認為，雖然市場規模大，但中國患者的支付能力還有待提升，因此，血友病治療的市場滲透率還不高。

目前業界普遍認為，提高支付能力的途徑為：搭建政府主導、多方共濟的支付模式，即醫保為主，商保、慈善捐助等醫療救助為輔。在中國發達地區，該模式已得到成熟應用。

2016年，國家出臺《關于健全重特大疾病醫療保險和救助制度的意見》，救助對象無需再實行個人申請，可直接納入城鄉醫療保險和醫療救助數據庫，全面實行基本診療費減免等同步結算服務，血友病也被納入其中，這意味著高昂的血友病治療費用可以獲得二次報銷。

2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定的《第一批罕見病目錄》把血友病收錄其中；同時，有些大型藥企還提供相關費用援助。三重幫助，讓患者治療負擔大大減輕。

民間公益組織天津市友愛罕見病關愛服務中心負責人王立新曾以他的個人經歷向澎湃科技舉例：“以天津為例，一劑國產血友病藥需要400元左右，職工醫保能報銷85%，居民醫保可報銷55%，按照每周注射2-3次的量，使用職工醫保的人要自費2萬元/年左右，使用居民醫保的患者需要自費5-6萬元/年左右。而大病保險的起付線是2300元，當醫療費達5-10萬元時，報銷比例可達60%。再加上慈善援助，去年我的醫療費用大概40萬元左右，自己基本沒花太多錢。”

不過，就像醫保報銷比例在各地存在差異，血友病治療水平、醫療資源分布等都存在地域差異。

根據《2020中國罕見病綜合社會調研》，在38,634名醫務工作者中有近70%的醫務工作者認為自己并不了解罕見病。根據中國罕見病聯盟對33種罕見病、共20804名患者的調研，42%的患者曾被誤診，從第一次看病到確診所需的平均時間為0.9年，如果不包括當年得到確診的患者，罕見病患者則平均需4.26年才能得到確診。

此外，由于區域醫療資源分配不均，患者異地就診情況普遍，在經濟欠發達地區尤為嚴重。根據《2020中國罕見病綜合社會調研》，96.6%的北京患者和93.8%的上海患者可以實現在本地確診， 而100%的西藏患者和83.7%的內蒙古患者則需要去省外醫院確診。

孫競介紹：“隨著更多的人參與血友病醫療建設，我們初步設想在全國建150個血友病治療中心，讓一個省有至少3-5個中心，這樣至少500公里之內病人能找到一個很好的血友病中心。現在廣東大概有十幾個這樣的醫療中心，在閩南地區有三個，但是在新疆如此幅員遼闊的地方，我們只有三個醫療中心。所以怎么提升醫療服務能力、、患者的支付能力和藥物的供給能力，這的確是全社會需要共同思考的問題。”

面對瞬息萬變的市場，王亞里認為機遇大于挑戰，“醫保支持力度持續加大，綜合支付能力提升，將帶來市場的爆發；中國的血友病治療正在由按需治療向預防治療轉變，而長效重組因子依從性更高，預防療效更好，將是這個轉變的強勁助推劑。”

縱觀血友病治療發展脈絡，2007年中國首次上市進口重組凝血八因子，這與國際落后15年，首個國產長效重組凝血八因子產品預計2024年上市，這與國際落后10年。“我們與國際的差距正逐漸縮小。大家都希望血友病患者都能實現零出血，過上像正常人一樣的生活，但中國地大物博，要允許有人吃大餐，有人吃盒飯，所以未來的血友病治療市場將呈現各種技術三足鼎立的局面。”孫競說道。