·“拜耳的結果相當振奮人心，是自基于人多能干細胞技術的帕金森病細胞替代治療策略提出10多年來，首次報道該療法的臨床有效性，是該領域的一個重要突破，為干細胞治療帕金森病的臨床應用邁出具有實際意義的一步。”

·“盡管BlueRock的數據提示干細胞療法治療帕金森病的有效性，但這次試驗參與人數少，觀察時間較短。這次試驗也并不是含對照組的雙盲試驗。因此，拜耳的細胞藥物仍需更多的臨床數據支持。”

8月28日，德國拜耳集團（BAYN）及其全資子公司BlueRock Therapeutics LP公布了研究藥物Bemdaneprocel（BRT-DA01）I期臨床研究的詳細結果。該療法在低劑量和高劑量組的所有受試者中均具有安全性和耐受性，且一年內沒有發生與該療法有關的嚴重不良事件。

Bemdaneprocel是一種治療帕金森病的干細胞衍生療法，旨在幫助帕金森病患者重建大腦中產生多巴胺的細胞網絡。干細胞是一類具有自我更新、自我復制、向多種細胞系分化能力的多潛能細胞，被廣泛用于抗衰老、組織器官的修復和再生、胚胎發育、疾病治療和研究、新藥篩選等幾乎所有醫學領域。

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員陳躍軍向澎湃科技表示：“這次拜耳的結果相當振奮人心，是自基于人多能干細胞技術的帕金森病細胞替代治療策略提出10多年來，首次報道該療法的臨床有效性，是該領域的一個重要突破，為干細胞治療帕金森病的臨床應用邁出具有實際意義的一步。”

據世界衛生組織（WHO）定義，帕金森病是一種與運動癥狀（動作遲緩、震顫、僵硬、行走和不平衡），以及一系列非運動并發癥（認知障礙、精神障礙、睡眠障礙，以及疼痛和其他感覺障礙）相關的神經退行性疾病。過去25年，帕金森病的患病率增加了一倍，但迄今為止，它仍然無法被治愈。

陳躍軍指出，和現有的以左旋多巴為主的對癥治療的策略不同，干細胞來源的多巴胺能神經前體細胞移植治療可以再生內源丟失的中腦多巴胺能神經元，理論上可以實現疾病的“治愈”。

陳躍軍課題組專注于人多能干細胞的神經分化和帕金森病的細胞治療研究，在過去的研究中，他們首次實現了移植的人神經細胞功能的遠程調控，闡明了帕金森病細胞治療的環路機制；發現通過移植人多能干細胞來源的特定神經細胞可以準確修復疾病大腦受損的神經連接結構和功能等。

2021年，陳躍軍創立上海躍賽生物科技有限公司（以下簡稱“躍賽生物”），致力于推動人多能干細胞治療藥物的臨床試驗和工業化生產，首發的產品管線就用于帕金森病治療。2022年12月，躍賽生物與上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院合作啟動了一項帕金森病自體干細胞療法臨床研究，目前正在快速推進研究者發起的臨床試驗（IIT）及注冊臨床試驗。

據陳躍軍介紹，自體干細胞療法是指通過采集患者自身的血液細胞（一般20ml），制備患者自己的多能干細胞，再分化得到的細胞藥物進行移植治療。這一治療策略的優勢是，由于患者移植的細胞藥物來源于其自身的干細胞，因此不用服用免疫抑制劑。而BlueRock采用的是異體細胞治療策略，即患者移植的是一株種子細胞（他人的干細胞）來源的細胞藥物，因此接受移植治療的患者需要服用至少一年的免疫抑制劑。

復旦大學附屬華山醫院神經內科主治醫師唐一麟在博士期間做的就是干細胞方向的課題，他向澎湃科技表示，干細胞療法是有效的，但是目前它的有效性可能還不如現有的藥物，它也存在一定的安全風險，特別是形成腫瘤的風險。“干細胞療法的臨床試驗當然值得鼓勵，國家現在也在鼓勵干細胞療法，但需要提醒的是，患者如若想參加臨床試驗，應去正規的機構。”

I期臨床研究結果積極

陳躍軍告訴澎湃科技，Bemdaneprocel是從人多能干細胞進行體外定向分化而成的多巴胺神經前體細胞（細胞藥物），這些前體細胞移植入病人的腦內即能成熟為具有分泌多巴胺功能的神經元。

此次Bemdaneprocel 的I期臨床試驗開始于2021年，共納入12名重度帕金森病患者，他們平均在9年前被診斷出患有帕金森病。拜耳公告稱，這項I期臨床研究達到了主要目標，即證明Bemdaneprocel在低劑量和高劑量組的所有受試者中均具有安全性和耐受性，且一年內沒有發生與該療法有關的嚴重不良事件。研究中出現了兩起與Bemdaneprocel無關的嚴重不良事件，包括一起外科手術引起的癲癇發作和一起新冠病例，均已解決，且沒有后遺癥。

18F-DOPA PET影像掃描是一種神經放射學技術，用于實現帕金森病的多巴胺能活性的可視化并對其進行評估，它展示了低劑量和高劑量組中細胞存活和植入的證據。

該研究使用世界運動障礙病學會帕金森病綜合評價量表MDS-UPDRS第三部分（運動功能檢查）和運動功能狀態評估工具Hauser Diary評估帕金森病癥狀的嚴重程度，結果表明，兩個組別的次要探索性臨床終點均有改善，其中高劑量組的受試者顯示出更大的改善。

研究使用Hauser Diary對患者進行分類，患者在“開通”狀態表示癥狀得到良好控制；在“關閉”狀態則表示癥狀惡化。和研究剛開始時相比，參與bemdaneprocel I期臨床試驗的高劑量組受試者在一年后處于“開通”狀態的時間多2.16小時，且沒有出現運動障礙；處于“關閉”狀態的時間相應減少了1.91小時。低劑量組受試者處于“開通”狀態的時間比基線多0.72小時，且沒有出現運動障礙，處于“關閉”狀態的時間相應減少了0.75小時。

在高劑量組中，通過帕金森病評定量表MDS-UPDRS第三部分為“停藥”狀態下Bemdaneprocel一年期療效進行評分，得到相較于研究開始時降低13.0分的結果，低劑量組結果為降低7.6分。從歷史上看，減少5分既被認為具有臨床意義。

美國加州大學歐文分校（University of California，Irvine）神經內科學院院長、Bemdaneprocel I期臨床試驗主要研究員之一Claire Henchcliffe表示，“I期臨床試驗的數據非常令人鼓舞。雖然這是一項小型開放標簽研究，但其主要終點的達成驗證了療法的安全性和耐受性，伴隨臨床結果顯示出的初步改善意味著研究向前邁出了一大步。我們希望這一趨勢能夠持續下去，并在后續臨床對照試驗中轉化為對帕金森病患者的獲益。”

陳躍軍指出，盡管BlueRock的數據提示干細胞療法治療帕金森病的有效性，但這次試驗參與人數少，觀察時間較短。這次試驗也并不是含對照組的雙盲試驗。因此，拜耳的細胞藥物仍需更多的臨床數據支持。

BlueRock首席執行官Seth Ettenberg也在接受媒體采訪時謹慎地表示，這項研究并不是對干細胞治療帕金森病有效性的真正測試。“我們還不能談論它的臨床益處。但是我們都對此感興趣，患者也對此很感興趣。”他說。

拜耳在新聞稿中表示，根據上述結果，II期臨床試驗正在計劃中，預計于2024年上半年開始患者招募。據Ettenberg介紹，隨機安慰劑對照II期試驗將尋求更有力地回答有關治療有效性和持久性的問題。“我們仍在與FDA（美國食品藥品監督管理局）討論試驗設計的確切方案。”

振奮人心，挑戰重重

目前，帕金森病的標準護理方法之一是左旋多巴（levodopa），這種藥物的本質是一種多巴胺替代品，但隨著時間的推移，左旋多巴的效力會明顯減弱。陳躍軍指出，和現有的以左旋多巴為主的對癥治療策略不同，干細胞來源的多巴胺能神經前體細胞移植治療可以再生內源丟失的中腦多巴胺能神經元，理論上可以實現疾病的“治愈”。

據陳躍軍介紹，帕金森病的細胞治療始于上世紀80年代，供體細胞采用從6-8周齡胎兒的腹側中腦組織（里面的一些神經前體細胞能成熟為分泌多巴胺的神經元）分離得到的前體細胞，研究人員將這些細胞移植到病人腦內的紋狀體區后，獲得了不錯的療效，但由于細胞來源的供給問題（每個病人需要移植6-8個胎腦）和倫理問題，加上細胞制備缺乏標準化的方法，此療法未能在臨床大規模開展。

“世界上許多重要經濟體都在開展基于人多能干細胞技術的帕金森細胞治療的臨床研究和臨床試驗，其基本理論依據是在動物實驗中，人多能干細胞來源的多巴胺能神經前體細胞和胎兒腹側中腦細胞的療效類似。所以，結合早期胎腦細胞移植的成功案例，干細胞療法很有前景。”陳躍軍介紹說，早在2018年，日本開展了人多能干細胞來源的前體細胞移植治療帕金森病的臨床試驗，共有7名受試者，從目前獲得的數據來看，安全性和耐受性沒有問題，但療效還未公開。

“所以，這次拜耳的結果相當振奮人心，是自基于人多能干細胞技術的帕金森病細胞替代治療策略提出10多年來，首次報道該療法的臨床有效性，是該領域的一個重要突破，為干細胞治療帕金森病的臨床應用邁出具有實際意義的一步。”陳躍軍評價道。

不過，干細胞療法整體還面臨很多挑戰，“其中最重要的是細胞制劑的CMC（化學、生產和控制）。”陳躍軍說。據FDA披露的信息，細胞治療多達80%的發補（在注冊審評過程中，當申請人/注冊人提交的資料不能滿足要求時，監管機構會通知其補充提交缺漏部分的資料）與CMC相關，而傳統藥物的比例僅為20%。

陳躍軍向澎湃科技解釋，帕金森病細胞藥物CMC主要面臨兩個方面的挑戰：

一方面，細胞藥物中目的神經細胞的比例仍有待提高。拜耳的臨床前數據顯示，帕金森病細胞藥物移植后，終末效應細胞--中腦多巴胺能神經元的比例只占移植物細胞總量的約10%，這其中重要原因之一是由于干細胞分化得到的細胞產品（細胞藥物）具有異質性，除了目的細胞藥物——多巴胺能神經前體細胞外，還混雜有很多不同類型的非目的細胞。如何提高細胞藥物中目的多巴胺能神經前體細胞的比例？非目神經前體細胞被移植入患者腦內會如何轉歸，對宿主腦功能有何影響？這些問題都有待進一步解決。

另一方面，需要制定更科學的細胞藥物質控標準。由于帕金森病細胞治療中，移植入腦的細胞藥物是未成熟的神經前體細胞，業內慣常使用在發育生物學研究中發現的少數分子標記物來鑒別細胞藥物中的目的細胞——多巴胺能神經前體細胞。然而這些標記分子并不特異，其在很多其他類型的神經前體細胞內也有表達。因此如何發展更特異的目的細胞質控標記分子對細胞藥物進行質控，也是目前帕金森病細胞治療藥物亟待解決的問題。

參考資料：

1.https://www.bluerocktx.com/bluerocks-phase-i-study-with-bemdaneprocel-in-patients-with-parkinsons-disease-meets-primary-endpoint/

2.https://endpts.com/bayers-bluerock-group-moves-parkinsons-cell-therapy-to-phii-after-clearing-early-study/