·美國一直是新藥支付最慷慨的市場，可如果連歐洲市場都不愿意支付，那Lecanemab的全球商業(yè)前景無疑會黯淡一些。美國市場足以支撐起Lecanemab的重磅新藥夢，但如果“錢”途完全限于美國，加上前面提到的適用人群、安全性等不確定因素，商業(yè)風(fēng)險無疑在增加。

2023年7月6日，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）將渤健/衛(wèi)材的阿爾茲海默病新藥Lecanemab的加速批準轉(zhuǎn)為正式批準。這一轉(zhuǎn)變有重大意義，因為這意味著Lecanemab的商業(yè)化將正式起步，備受關(guān)注的β樣淀粉蛋白抗體藥將開始真正的“上市”。

Lecanemab在2023年1月獲得FDA的加速審批上市（accelerated approval），成為繼Aducanumab后第二個獲FDA批準上市的阿爾茲海默病治療藥物。

過去的阿爾茲海默病藥物都是針對癥狀緩解，而Aducanumab和Lecanemab這類β樣淀粉蛋白抗體，作用機理是清除阿爾茲海默病患者大腦里的β樣淀粉蛋白斑塊，希望以此來緩解疾病惡化，是真正治療性質(zhì)的阿爾茲海默病藥。

但在FDA今天完全批準Lecanemab前，兩個上市的阿爾茲海默病藥從商業(yè)角度只能算是“偽”上市。

這是由于阿爾茲海默病患者主要是老人，在美國，他（她）們主要使用Medicare保險（聯(lián)邦醫(yī)療保險）。Aducanumab獲得加速審批的過程爭議極大，又會給Medicare帶來極大的經(jīng)濟負擔(dān)。于是Medicare在Aducanumab上市后干脆搞了個特殊政策：不是全面獲批的β樣淀粉蛋白抗體藥，只付臨床試驗里的藥物費用。

該政策讓Aducanumab經(jīng)歷了醫(yī)藥史上最迅速的從上市成功到上市失敗的轉(zhuǎn)變。Aducanumab憑借清除了β樣淀粉蛋白板塊這一生物標記物獲得的加速審批，沒有展現(xiàn)出明確的臨床有效性數(shù)據(jù)（兩個三期臨床試驗，失敗了一個，另一個僅高劑量組顯示有效），沒有全面獲批，等于被Medicare拒了。

FDA當時以生物標記物指標變化批準Aducanumab加速上市爭議很大，最關(guān)鍵的一點：誰也不敢說這藥真有效。Medicare限制支付的理由就是：咱還是先搞明白有沒有效，再付錢不遲。

但Aducanumab的所有者——渤健/衛(wèi)材其實沒太大興趣去搞清楚Aducanumab到底有沒有效。這倒不是有什么陰謀論，而是它們的下一個β樣淀粉蛋白抗體，Lecanemab三期臨床試驗已經(jīng)開始，重新去做Aducanumab的試驗，不僅投入巨大，出數(shù)據(jù)時間還肯定會遠晚于Lecanemab，甚至要晚于禮來等競爭對手的β樣淀粉蛋白抗體。

Medicare的限制實際上宣判了Aducanumab的死刑，加上該藥物晚期臨床試驗結(jié)果的不清不楚，也成了β樣淀粉蛋白抗體藥物頭上的一朵烏云。但Lecanemab后來的數(shù)據(jù)讓整個β樣淀粉蛋白抗體領(lǐng)域一掃陰云：三期臨床試驗中延緩認知衰退27%。

也就是說，Lecanemab不僅清除了β樣淀粉蛋白斑塊，這一阿爾茲海默病患者的經(jīng)典病理學(xué)特征，還確實延緩了疾病進展，有臨床有效性。

而臨床有效性就讓Lecanemab有了被FDA全面批準的資格，不會只能依靠加速批準。Medicare的支付限制也很明確：獲得全面批準的β樣淀粉蛋白藥物不會受限制。

因此，Lecanemab也就成了能“真”上市的阿爾茲海默病新藥。但Lecanemab也在臨床試驗中證實了它能清除β樣淀粉蛋白斑塊，符合Aducanumab時FDA立下的加速審批規(guī)則，于是2023年1月，Lecanemab成了第二個加速審批上市的β樣淀粉蛋白抗體。

注意，和Aducanumab一樣，Lecanemab此時是加速審批，證據(jù)是可以清除β樣淀粉蛋白斑塊，因此，按Medicare之前定的規(guī)矩，得等到獲得FDA正式批準才能獲得廣泛的支付支持。可和Aducanumab不同的是，Lecanemab當時已經(jīng)有了明確陽性的三期臨床試驗結(jié)果，只是這些有效性安全性數(shù)據(jù)還未經(jīng)過FDA正式審核認可。不支付的決定讓很多人覺得Medicare這是不讓患者用上有效藥。等于Medicare又被逼到了非常尷尬的位置。

挺逗的是，Aducanumab獲批時，由于預(yù)計Medicare支付該藥物需大量資金，美國當時大幅增加了老人需要支付的Medicare保費，彼時通脹問題正成為全美最受關(guān)注的議題，保費上漲無疑會讓民眾怨聲載道，也讓政府焦頭爛額。加上Aducanumab自己數(shù)據(jù)不夠爭氣以及獲批時FDA種種過度積極的綠燈，讓這種Aducanumab通脹成了美國政界的出氣筒，多位議員公開表示Medicare不能為它買單。美國衛(wèi)生部長更是建議負責(zé)制訂Medicare保費的機構(gòu)先別漲價，表示Medicare買不買單還不知道，等確定買單了咱再漲價也不遲。

等到Lecanemab這會兒，同樣是加速審批，但有了有效性數(shù)據(jù)撐腰，又變成另一波議員向Medicare施加壓力，要求支持支付。不過Medicare最后還是決定秉承自己立下的規(guī)矩，以生物標記物為標準，加速審批上市的阿爾茲海默藥仍然限定支付范圍在臨床試驗里，只有獲得FDA正式批準后才撤除上述支付限制。

由于有明確的支付限制，Lecanemab獲得加速審批上市后，渤健/衛(wèi)材極為低調(diào)，一改Aducanumab獲批時要大干一場的豪氣，甚至直言在正式獲批前不會做商業(yè)擴展努力。

不過，Aducanumab獲批時的豪情多少帶著心虛，想以造勢的方式壓過多方質(zhì)疑。此時“安靜”的背后其實是對Lecanemab的數(shù)據(jù)極有信心：既然正式獲批只是時間問題，而Medicare支付到時會迎刃而解，就不必冒險去趟混水。畢竟阿爾茲海默病藥物巨大市場的另一面就是極有爭議的巨大支付負擔(dān)，藥企冒然施壓，不僅未必有啥用，還很容易被指責(zé)貪婪、試圖影響監(jiān)管獨立性。而且FDA預(yù)計的決定時間就是2023年7月，加速審批上市后半年不到，更不值得去節(jié)外生枝。

2023年6月9日，類似Aducanumab上市審核時的做法，F(xiàn)DA為Lecanemab召集了外部專家聽證會。由于Lecanemab數(shù)據(jù)遠比Aducanumab清晰，該聽證會也就和當年Aducanumab聽證會上劍拔弩張的態(tài)勢成了鮮明對比。最終，外部專家全票同意Lecanemab顯示了臨床有效性，為其上市掃清了最后的障礙。

如今Lecanemab獲得正式批準，成了第一個獲得FDA正式批準的阿爾茲海默病藥物。這意味著Medicare很快將開始為Lecanemab買單。由于大量的阿爾茲海默病患者人群，Lecanemab等藥物一直被預(yù)計會是重磅藥物，很快我們也能看看這是否能成為現(xiàn)實，以及需要多久才能實現(xiàn)。

由于受阿爾茲海默病困擾的患者極多，很多人一方面對Lecanemab這類新藥充滿好奇，另一方面也會想這類藥物到底作用會怎么樣。

盡管對于多年來沒有突破的阿爾茲海默病新藥研發(fā)來說，Lecanemab展示出來的有效性是重大進展，但在實際應(yīng)用上，對這類藥物還是要有理性的預(yù)期。

首先，只有少數(shù)阿爾茲海默病患者會適用lecanemab這類藥物。只有在存在β淀粉樣蛋白斑塊的早期（癥狀輕微）患者中，Lecanemab才能通過清除β淀粉樣蛋白斑塊來延緩疾病進展。兩個前提缺一不可，有β樣淀粉蛋白斑塊，Lecanemab才能做到有的放矢；同時，只有在癥狀輕微階段使用才能有延緩病情惡化作用，失智癥已經(jīng)嚴重了，用此類藥物就沒太大意義。

其次，Lecanemab有不可忽視的副作用。β樣淀粉蛋白抗體藥是激活腦部的免疫細胞來清除斑塊，這種機理意味著容易在腦部引發(fā)炎癥，有導(dǎo)致一種叫ARIA的副作用。ARIA表現(xiàn)為腦部成像的異常，背后可能是出血或水腫，嚴重時可能會導(dǎo)致死亡。

再次，需要明確β樣淀粉蛋白斑塊的存在以及ARIA都意味著要有效、安全地使用Lecanemab，需要極為復(fù)雜的支持系統(tǒng)。其中最關(guān)鍵的就是能經(jīng)常獲得腦部醫(yī)學(xué)成像檢查的機會——既確定斑塊的存在，保證是適用人群，又來排查監(jiān)測ARIA，及時處理控制這類危險的副作用。這對于很多患者以及很多地區(qū)來說并不現(xiàn)實。

上述因素也讓Lecanemab如今“真”上市后，實際商業(yè)擴展能否順利存在一定的不確定性。

這些屬于科學(xué)因素，還有其它因素也會影響Lecanemab的未來。一個是全球支付方對這類藥物的認可程度，目前看來美國由于Medicare已經(jīng)首肯，問題不大。但6月，歐洲的阿爾茲海默病專家組認為Lecanemab的有效性有限，不具備充分的價值。

美國一直是新藥支付最慷慨的市場，可如果連歐洲市場都不愿意支付，那Lecanemab的全球商業(yè)前景無疑會黯淡一些。美國市場足以支撐起Lecanemab的重磅新藥夢，但如果“錢”途完全限于美國，加上前面提到的適用人群、安全性等不確定因素，商業(yè)風(fēng)險無疑在增加。

此外，Lecanemab在不遠的將來還會迎來一個有力的競爭者：另一個β樣淀粉蛋白抗體藥——禮來的Donanemab。5月初，禮來宣布Donanemab在三期臨床試驗中也顯著延緩了阿爾茲海默病患者的疾病惡化。由于試驗設(shè)計不同，兩個藥物目前很難區(qū)分有效性差別，整體來說可能接近，都屬于在輕微癥狀患者中使用兩年，大概延緩半年疾病進展。

Donanemab的優(yōu)勢是注射間隔更長，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負擔(dān)更大，是顯著劣勢。但另一方面，ARIA在臨床試驗中的比例，Donanemab要高一些，安全性問題上可能會處于劣勢。

兩大類ARIA，ARIA-E和ARIA-H。根據(jù)禮來公布的數(shù)據(jù)中，ARIA-E在Donanemab組的發(fā)生率是24%，有癥狀的ARIA-E是6.1%。而在Lecanemab的三期臨床試驗中，ARIA-E發(fā)生率是12.6%，有癥狀2.8%。ARIA-H，Donanemab發(fā)生率是31.4%，而Lecanemab三期臨床試驗里是17.3%。

如今Lecanemab正式上市，也獲得了針對Donanemab最寶貴的優(yōu)勢：時間。

Donanemab預(yù)計2023年上半年完成上市申請，幾乎不太可能在今年獲得正式批準。Lecanemab能否把握住寶貴的“獨占”期，讓醫(yī)生、患者以及支付方都能認同其價值，很可能會決定它能否壓制住Donanemab。

但另一方面，Donanemab的成功很可能也會“依賴”于Lecanemab。如果醫(yī)生、患者以及支付方中任何一方實際對Lecanemab不感冒，導(dǎo)致其商業(yè)擴展困難，很難想象Donanemab上市后就會被認可。

對于阿爾茲海默病藥物的未來來看，短期內(nèi)可能也就只有Lecanemab和Donanemab兩個藥物。整體來看，β樣淀粉蛋白抗體藥物可以一定程度上延緩疾病進展，也就是具備有效性，但有效性不算高，適用人群也很有限。進一步突破可能需要依賴不同機理的藥物，而非吊死在β樣淀粉蛋白這一棵樹上。

重復(fù)做一個β樣淀粉蛋白抗體去和這兩位先行者競爭更是意義有限。畢竟這兩個已經(jīng)是很好的β樣淀粉蛋白抗體了，極為有效的清除β樣淀粉蛋白斑塊就是力證。改善的空間或許在于抗體這類大分子藥物穿過血腦屏障進入大腦的效率極低，導(dǎo)致Lecanemab和Donanemab的使用劑量、頻率都極高，這既帶來了使用不便、更容易出現(xiàn)注射相關(guān)不良反應(yīng)，又讓生產(chǎn)成本高昂。如果在大分子藥物遞送上有突破，可以更有效穿過血腦屏障，那么或許能出現(xiàn)一個劑量更溫和，生產(chǎn)成本也大幅降低的β樣淀粉蛋白抗體。

Lecanemab劑量高達每千克體重10毫克，每兩周注射一次，對抗體藥來說屬于“海量”。如今美國定價約2.6萬美元一年，考慮到用藥量，不能算黑心，但阿爾茲海默病如此大的患者基數(shù)，這類藥物也只能適合少數(shù)支付更慷慨的市場的奢侈品。

以中國市場為例，這樣的高藥價對于一個患者基數(shù)極大的疾病來說，肯定難以接受。另一方面，這類藥物使用的復(fù)雜性——頻繁的注射、腦部成像監(jiān)測的要求，也意味著它們?nèi)狈Ρ匾A(chǔ)設(shè)施支持。

但作為近年來最為重大的一類新藥，其開拓全新的治療領(lǐng)域的過程，如何向醫(yī)療工作者、患者介紹普及這類藥物的作用，如何應(yīng)對較高的醫(yī)療基礎(chǔ)條件要求挑戰(zhàn)，都非常值得關(guān)注。

這也是為什么Lecanemab的“真”上市值得關(guān)注。

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士，長期從事免疫學(xué)研究，目前在藥企從事新藥研發(fā)。本文首發(fā)于“一個生物狗的科普小園”微信公眾號，澎湃科技獲作者授權(quán)刊發(fā)。原標題《開啟“真”上市之路：阿爾茲海默新藥lecanemab獲得FDA全面批準》）