· 隨著人們對抽煙成癮問題的認知和接受程度增高，戒煙的精準治療會在市場上具有轉(zhuǎn)化潛力。

· 無論是抑郁癥還是抽煙成癮，都不是簡單的遺傳，而是和環(huán)境之間的互作而導致的。AI可以針對足夠大的人口群體，把每個人的生活習慣和各種因素整合在一起，找出類似的人的一種畫像（Pattern），為相同畫像的患者提供最佳治療方案，供醫(yī)生參考。

2023年5月31日是第36個世界無煙日。

戒煙不僅是個人意志問題，而是一種受遺傳和環(huán)境因素影響的疾病——尼古丁成癮。然而，戒煙門診在中國發(fā)展二十多年來，依舊門可羅雀，戒煙輔助用藥也尚未得到普及。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，在無任何藥物或輔助方式作用下，僅憑“毅力”戒煙的成功率僅3%-5%。中國目前批準上市的三類戒煙藥物中，效果最好的是伐尼克蘭（又名“伐倫克林”），研究顯示其輔助戒煙成功率在74%以上。2022年11月，原研藥企輝瑞的專利到期，目前已有兩款國產(chǎn)仿制藥上市銷售。

國外戒煙藥物創(chuàng)新力度不減。最新消息是，5月24日，美國藥企Achieve Life Sciences宣布，其在研藥品金雀花堿取得積極的三期臨床試驗結果，準備申報上市，有望成為近20年來首個戒煙的創(chuàng)新處方療法。

不過，對于戒煙藥物開發(fā)和市場前景，浙江大學醫(yī)學院教授李明定并不完全樂觀，“從上世紀七八十年代以來，許多國家的藥企都在嘗試開發(fā)戒煙藥物，盡管伐尼克蘭效果確實不錯，但在整體人群中的有效率不好說，而且還存在停止治療后（煙癮）復發(fā)的問題。”

李明定是國際尼古丁成癮遺傳機制研究權威，國家精準醫(yī)療重大專項首席科學家。上世紀90年代，在遺傳學分析技術進步的推動下，重大疾病的遺傳基因研究成為熱點，李明定成功申請到美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的基金，第一個開始做抽煙成癮的遺傳學研究。他在領域內(nèi)實現(xiàn)了多個“首次”突破：首次報道遺傳在抽煙成癮中的作用，首次報道美國黑人的抽煙成癮連鎖圖，隨后擴展到其他人種，首次提出一個完整的導致抽煙成癮的易感基因圖譜。

李明定還參與開發(fā)了全世界第一個根據(jù)患者的遺傳構成來治療酒精成癮的個體化藥物恩丹西酮，這也是精神科第一個精準治療的成功案例，相關論文發(fā)表于2011年至2013年間。研究找到了兩個獨特的遺傳位點，攜帶者使用恩丹西酮的戒酒效果顯著更好。該藥已在歐洲十幾個國家完成了三期臨床試驗，目前正在申報上市階段。

彼時的李明定，受到中國創(chuàng)新熱潮的感召，于2010年回國，試圖繼續(xù)探索戒煙的精準治療。不過，他很快意識到，煙酒成癮在中國還未上升為重要的公共衛(wèi)生問題，中國科技部和國家自然科學基金都鮮有將兩者作為關鍵疾病進行深入研究。

令他尤為遺憾的是，國家科技部在最近一次申報指南征求意見稿中，“吸煙及煙草依賴”問題曾被列入“常見多發(fā)病防治研究”重點專項，但后來在正式指南中被刪除了。李明定的課題申請計劃也打了水漂。此前，他已經(jīng)開展了一項中國人群抽煙成癮的大樣本基因組學研究，并開發(fā)了一款抽煙成癮基因檢測試劑盒，受制于經(jīng)費限制，樣本覆蓋面不夠，無法在全國推廣。

他還曾經(jīng)瞄準輝瑞伐尼克蘭，發(fā)起臨床研究，試圖找出用藥效果最好的基因位點患者。只要找到這些決定藥效的最佳組合，就能復制恩丹西酮的成功。然而，宣傳三折頁發(fā)了出去，很長時間無人問津，只能作罷。

“遺傳問題越來越復雜，比我們想象的還要復雜。對于戒煙，有沒有一些遺傳標記可以應用于臨床，不能說沒有，但準確性有多高，我不敢輕易下判斷。”談及戒煙的精準治療，李明定的第一反應十分謹慎，但他仍然相信，隨著人們對抽煙成癮問題的認知和接受程度增高，戒煙的精準治療會在市場上具有轉(zhuǎn)化潛力，“如果能找到適合的土壤和時機，未來這將會是一項重要的工作。”

2023年5月31日是第36個世界無煙日，在此前夕，李明定接受了澎湃科技記者專訪。

浙江大學醫(yī)學院教授李明定。圖片來源：網(wǎng)絡。

【對話】

大多數(shù)人還沒認識到戒煙是成癮疾病

澎湃科技：你怎么看戒煙藥物在中國的使用現(xiàn)狀和前景？

李明定（浙江大學醫(yī)學院教授）：國外對戒煙的干預，比國內(nèi)在認知上要超前得多。現(xiàn)在有一些戒煙的藥物可用，中國已經(jīng)進口了國外的尼古丁透皮貼（和我們的膏藥一樣）和咀嚼膠。還有一種處方藥，輝瑞的伐尼克蘭（Chantix/Champix），也非常受歡迎，且臨床效果顯著，是目前臨床首選藥物。但問題是大多數(shù)中國煙民都不太愿意用。這不僅是觀念意識（consciousness）的問題，也和我們國家的風俗習慣文化和重視程度有關。

第一，從傳統(tǒng)認識上看，中國人并不認為抽煙是壞事，而是將煙視為一種社交載體，參加聚會或婚禮等場合，大伙都把煙給拿出來分享。而國外幾乎沒有給人遞煙的，兩個人坐在一塊兒，都是自己抽自己的，也不會拿煙做禮品。

第二，大家沒覺得戒煙是個成癮問題，不要說社會大眾，好多醫(yī)務人員都認為抽煙只是一種行為學的現(xiàn)象。如果煙有哪么壞，為什么人們還在抽？實際上抽煙絕對是成癮的。一般人每天抽到一包以上，他不抽的話自己就會想煙，而且出現(xiàn)脫癮癥狀（withdraw，身體手腳出現(xiàn)顫抖、焦躁不安、惡心等）。所有卷煙里均含有不同含量的尼古丁，這個物質(zhì)絕對是成癮的，我們研究得清清楚楚，沒有任何疑問。

澎湃科技：一般來說，哪些人會接受戒煙藥物的治療干預？

李明定：目前在中國，通常是一些患有其他疾病、年紀較大的人，才會被醫(yī)生建議立即戒煙，否則對他們的健康沒有好處。只有在這種情況下，人們才會考慮戒煙。一般情況下，中國煙民多不會主動戒煙的。盡管幾年前，國家衛(wèi)生部門就要求各大醫(yī)院都開設常規(guī)性的戒煙門診，但實際上并不成功，因為醫(yī)院不賺錢，相當少的人會因為要戒煙而去看醫(yī)生的。當然這個概念在改變，但目前來說還是比較早期的。

澎湃科技：目前市面上的這些戒煙藥物，能否發(fā)現(xiàn)適合于特定基因的人群？

李明定：現(xiàn)在有尼古丁成癮在群體層面的遺傳數(shù)據(jù)，但具體到個體上，我不敢籠統(tǒng)地去講。因為成癮是一種非常復雜的疾病，由多基因多位點控制，人與人之間都不一樣，就像癌癥、高血壓、糖尿病一樣。我們通過基因連鎖分析和關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的易感基因位點越來越多，達到上百個，但在這么多位點中，能夠反復驗證的位點還比較少，大部分位點是在一兩個群體中發(fā)現(xiàn)的，而在其他群體里無法得到驗證，這當然和人種有關。另外也涉及到對抽煙表型的不同定義，相應的易感基因位點也不同。

在抽煙成癮的遺傳學研究領域，至少有三種不同的表型：開始抽煙（initiation of smoking），即幾歲變成一個日常吸煙者；抽煙依賴（smoking dependency），這就和量有關了，一天抽多少根；最后到了戒煙，有的人只戒一次就成功了，有的人要戒兩次或多次才能戒掉。研究發(fā)現(xiàn)，開始抽煙越早的人，越容易出現(xiàn)抽煙依賴，戒掉也就越難。因為大腦早期發(fā)育階段可塑性比較強，也更敏感。

輝瑞戒煙藥伐尼克蘭2006年在美國上市，2021年因生產(chǎn)過程中的致癌物超標，被輝瑞召回停售。

抽煙成癮的基因檢測，暫時難以保證準確度

澎湃科技：那么普通人有沒有可能通過基因檢測，了解自己屬于哪種類型的抽煙者？如果提前知道自己的基因?qū)儆谌菀子袩煱a又很難戒煙的人，就可以警示自己輕易不要抽煙。

李明定：可以這么說。現(xiàn)在有些癌癥已經(jīng)發(fā)展到了精準治療，人們可以根據(jù)基因檢測結果選擇靶向用藥。我們其實也嘗試開展了這方面工作，但究竟臨床應用前景有多大，我們不好講，主要還是受限于人們的認知程度。兩三年前，我們團隊就自主開發(fā)了一款（抽煙成癮基因檢測）試劑盒，但不成功，基本沒人理，當然這也跟我們沒做積極推廣有關。要是這個市場很大，試劑盒拿到國家批文，完全可以推廣。我們沒有到那一步，只是試了一試，沒有繼續(xù)做下去。

當時我們在已經(jīng)報道的遺傳位點里，綜合考慮中外人群的攜帶頻率（有的位點在不同人種中差異大，也有的位點差異不大），找到比較可靠的位點，進行PCR（即DNA擴增技術）檢測，幾個小時就可以出結果。我不敢說中國人抽煙成癮的易感基因位點頻率最高的有哪幾個，即使做一萬個樣本的研究，在14億人中也是小樣本，再加上中國不同民族、不同地區(qū)的差異性，真的不敢說哪一個樣本可以代表中國人群的頻率。

澎湃科技：所以這也會限制你開發(fā)的試劑盒檢測的準確度。

李明定：有這種可能，所以我們希望找到一些頻率差異相對較低、穩(wěn)定且功能明確的位點，這樣才有較大的市場價值。否則這個產(chǎn)品可能在一個地方能用，換一個地方就不能用了。由于經(jīng)費限制，我們沒能在中國做全國性抽樣，而是集中在幾個地區(qū)。

目前關于成癮我們所知的只有幾個關鍵基因，在功能機制上比較明確，比如DRD2（人多巴胺受體D2）、尼古丁受體（a5、β3亞型）是較公認的，但光靠這幾個位點不足以支持臨床。到底選用多少個基因，能覆蓋中國大多數(shù)人群，一旦應用到臨床，第一個問題就是成本和市場。沒有市場，成本昂貴，誰來做？我們曾經(jīng)申請國家課題，沒有通過。這個工作“小打小鬧”可以，但要全方位鋪開很不容易，需要主管部門承認它是個大事，有人牽頭來做。從成本效益來看，不一定好，單純發(fā)論文或許可以，成果轉(zhuǎn)化的意義不大。

現(xiàn)在我們換了一種思路。我們希望通過遺傳學方法，從中國人群中找到一個或幾個新的易感基因位點，然后在細胞層面研究分子機制，并通過基因編輯技術建立動物模型開展動物的行為學試驗，最后真正探索出這個基因如何參與抽煙成癮這一疾病，希望把這個故事講完整。不再像過去那樣，這個位點也做，那個位點也做，最后實際上是很雜，落不了地。

抽煙成癮，可能誘導或加重抑郁

澎湃科技：過去幾年，你還在探索抑郁癥的精準治療，它會比戒煙的精準治療更容易推進嗎？

李明定：這是我現(xiàn)在更感興趣、投入更多精力的工作之一。在遺傳學上，抑郁癥和成癮面臨著同樣的挑戰(zhàn)，基因位點比較多，很難說哪個位點能成功預測治療結果，不是說不可以做，但效果不那么理想。我們現(xiàn)在試圖開發(fā)一個人工智能（AI）抑郁癥輔助診斷系統(tǒng)，它可以用于早期抑郁癥的篩查，幫助病人和醫(yī)生精準選擇副作用小的藥物，并探討如何進行心理咨詢和治療。這個軟件系統(tǒng)非常龐大，我們希望盡快地完成它，并開展臨床試驗。

無論是抑郁癥還是抽煙成癮，都不是簡單的遺傳，而是和環(huán)境之間的互作而導致的。所以我們必須把環(huán)境因素納入到考慮范圍。拿吸煙來說，一是接觸，煙的可及性，你能不能很方便地買到煙；二是你買煙的欲望有多高，如果很早就知道吸煙有害身體健康，可能就不抽了；三是家庭環(huán)境，如果爸爸爺爺都抽煙，你也很可能會抽煙。如果家人都不抽，那么你變成一個抽煙者的幾率就小。

然而，如何對環(huán)境因素定量是個復雜的問題，只有通過AI技術才有能力解決。AI不需要定量，它可以針對足夠大的人口群體，把每個人的生活習慣和各種因素整合在一起，找出類似的人的一種畫像（Pattern），然后從那些成功治療的病例中，為下一個具用相同畫像的患者提供治療方案。

一旦這個系統(tǒng)開發(fā)成功后，它也有可能應用于戒煙等其他的疾病。通過AI心理咨詢，可以科普教育吸煙的危害和成癮性，介紹輔助戒煙的藥物，幫助使用者戒煙。事實上，有些人自控意識較差，抽煙依賴度較高，這種情況下僅靠個人戒煙的意念是無法實現(xiàn)的，需要把藥物治療和心理咨詢相結合，可能效果會更好。

現(xiàn)在中國有抑郁傾向和抽煙成癮潛力的人口比例相當高，但我們的精神科醫(yī)生又較缺，許多醫(yī)院幾乎沒有，同時精神科在許多綜合醫(yī)院也不是重點發(fā)展學科。有些患者出現(xiàn)抑郁等精神障礙的原因，和工作或家庭有關，但有的人無法清楚地解釋其原因，也就不好治療。我們希望通過AI系統(tǒng)，能夠精準找到每個患者致病的主要因素，從而提供最佳治療方案供醫(yī)生參考，達到提高治療效率的目的。

澎湃科技：抽煙成癮和抑郁癥之間有怎樣的相關性嗎？

李明定：成癮其實是精神障礙的一種類型。至少通過抽煙、喝酒行為的表現(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)潛在成癮者，而抑郁癥的患者一般較難識別。抑郁和抽煙成癮確實會有交叉影響。從文獻報道來看，如果抽煙成癮程度較輕，它可能會誘導并加重抑郁，但對于抽煙量大的人，抑郁癥患者往往會將抽煙作為某種緩解抑郁的方式。所以這不是簡單的正相關或負相關，而是與抑郁程度和抽煙量有關，同時也要看這兩種疾病發(fā)生的先后次序。治療的先后因人而異，整體上需要共同推進。

從理論上來講，似乎用尼古丁可以作為一種藥物去治療一些精神類的疾病。這也是為什么許多精神類疾病的患者抽煙比例較高于一般群體。美國曾經(jīng)有研究者做過尼古丁治療抑郁癥或其它精神類疾病的臨床研究。如果抑郁癥對患者的健康影響和生命威脅比抽煙要大得多，這么做當然是可以的，相反則不一定。在我看來，尼古丁成癮性是蠻大的，目前還沒有任何國家批準用尼古丁去治療抑郁癥或其它精神類疾病。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了經(jīng)過改造的氯胺酮（ketamine，俗稱“K粉”）用于治療難治性抑郁癥，至少說明它導致成癮幾率是在可控范圍內(nèi)。

煙，酒，毒品（如可卡因、海洛因等），都在成癮研究的范圍內(nèi)。這三類研究在國外基本是齊頭并進，所用的技術差異不大，唯一的差異是使用的群體樣本不同。但這些患者許多是重疊的，有許多人往往從抽煙喝酒開始，最后導致了其他物質(zhì)成癮。這是因為它們的神經(jīng)調(diào)控機制和發(fā)揮作用的遺傳基因有很高的相似性，有的基因在很多精神類疾病和成癮上面都起作用。