·申辦者是否應該只監測在初始風險評估中確定的可能發生的重要風險？FDA給出的回答是“不”。這也是這份指南中唯一給出的一個直接的否定答案。FDA表示，申辦者應監控在初始風險評估中發現的重要和可能的風險，還應監控在臨床研究過程中發現的、在研究開始前未發現的其他風險。

《基于風險的臨床研究監測方法行業問答指南》。PDF版“最終指南”截圖

當地時間4月11日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了一份長達10頁的最終版《基于風險的臨床研究監測方法行業問答指南》（以下簡稱“最終指南”），該指南擴展了FDA于2013年8月發布的行業指南——《臨床調查監督——基于風險的監測方法》，旨在幫助醫藥公司為涉及藥物、生物制劑，和醫療器械的臨床研究制定基于風險的監測策略。

2019年，FDA發布最終指南的同名草案，收集反饋意見后，FDA對指南進行了適當修訂。最終指南對2019年草案的背景部分進行了擴展，增加了“在監測臨床站點期間發現重要問題時，可能需要增加實地調研的持續時間或頻率”的新細節。

據最終指南介紹，臨床研究監測是一種質量控制工具，用于確定研究是否按計劃進行。最終指南包括關于規劃監測方法、制定監測計劃內容以及處理和傳達監測結果的建議。研究申辦者應在臨床研究的所有階段實施一個系統，來管理參與者的風險（例如：安全問題）和數據完整性（例如：不完整和/或不準確的數據）。

FDA承認，“盡管FDA的法規要求申辦者監測其臨床研究的行為和進展，但并沒有具體規定如何進行監測。”在最終指南中，FDA呼吁采用基于風險的臨床研究監測方法，申辦者應在制定方案和相關研究計劃時開展總體質量管理活動，并根據需要在整個研究過程中進行調整。

在最終指南中，FDA重申了風險評估的必要性，指出“風險評估應包括對關鍵數據或人類受試者保護風險的潛在原因、檢測可能性和后果嚴重程度的評估。有各種各樣的風險評估方法和工具可以應用于臨床試驗。”并表示，“申辦者應記錄其風險評估，包括用于風險評估的方法、風險評估的結論，以及如何使用評估來就所確定的風險管理做出決定。在發現問題后，申辦者應在整個研究過程中重新評估其風險評估和管理流程，并且在需要繼續保護臨床研究參與者的權利、安全和福利以及研究過程中生成的數據的完整性時，應修訂監測計劃（如有必要，還應修訂方案設計）。”

申辦者是否應該只監測在初始風險評估中確定的可能發生的重要風險？FDA給出的回答是“不”。這也是這份指南中唯一給出的一個直接的否定答案。FDA表示，申辦者應監控在初始風險評估中發現的重要和可能的風險，還應監控在臨床研究過程中發現的、在研究開始前未發現的其他風險。

最終指南鼓勵申辦者“制定基于風險的監測計劃”，強調重點關注“最有可能對研究質量產生不利影響的關鍵風險，包括：（1）臨床試驗參與者的權利、安全和福利；（2）收集或分析關鍵臨床數據，如安全性和有效性/有效性終點。”

最終指南建議，申辦者的“基于風險的監測計劃”應包括：調查設計說明，包括盲法（blinding，是為了控制在臨床試驗的過程中以及對結果的解釋時產生有意或無意的偏倚，包括非盲、單盲、雙盲等）和隨機化程序（如適用）；確認根據方案和研究計劃進行隨機化的流程；用于識別將被監測的特定記錄和數據的抽樣計劃，包括抽樣計劃如何提供總體信息的代表性圖片的基本原理，以及抽樣計劃將如何實施；對通過監控發現的問題類型的描述；一種方法，用于確定臨床站點檢測到的重要問題是否也可能存在于其他臨床站點，以及某個發現表明方案或研究計劃存在系統性問題，需要補救。

如果在臨床研究監測中發現重大問題，申辦者應如何跟進？FDA回復，“應立即進行根本原因分析，然后采取適當的糾正和預防措施，以減少已確定的問題對器械、安全和臨床調查參與者的福利和/或數據完整性的影響。”

據最終指南，可能的預防和糾正措施的例子包括但不限于：（1）改進對臨床研究人員和現場工作人員的培訓；（2）在確定的問題得到解決之前，停止在臨床站點的招募；（3）澄清或修改方案和/或其他相關研究計劃和文件；（4）修改供應商服務協議以確保充分的試驗支持。通過監測和監督活動發現的重大問題以及要采取的行動應記錄在案，并傳達給適當的各方，包括但不限于發起人管理層、贊助團隊、臨床站點、機構審查委員會、其他相關方（例如，DMC和相關合同研究組織）、適用的監管機構（如FDA）。

據FDA公告，該指南預計將于4月12日最終發布，目前公眾可在網站上查看未發布的PDF版本。此外，FDA指出，一般來說，FDA的指導文件沒有規定法律上可強制執行的責任。

參考資料：

1.https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/risk-based-approach-monitoring-clinical-investigations-questions-and-answers

2.https://endpts.com/four-years-later-fda-finalizes-guidance-on-risk-based-monitoring-of-clinical-trials/