·“過去20年的所有阿爾茨海默癥臨床試驗，排除標準中都有唐氏綜合征。現在是時候為他們帶來最新的治療方法，而非排斥他們。”

“唐氏綜合征患者在12歲時，大腦中就開始形成斑塊。”

唐氏綜合征（DS），又名21-三體綜合征。因為比別人多了一條21號染色體，唐氏綜合征患者常常表現出智力水平和生長發育上的遲緩，且患上某些疾病（例如血液疾病、心血管疾病、情感和行為異常等）的概率大大增加。據統計，全球唐氏綜合征的發病率約為1/1100-1/1000。

當地時間3月1日，據行業媒體Fierce Biotech報道，全球大約有90%的唐氏綜合征患者會發展為阿爾茨海默癥（AD），他們是世界上最大的遺傳決定性阿爾茨海默癥人口，約6萬人。因此有科學家和倡導者認為，是時候將唐氏綜合征患者納入阿爾茨海默癥的研究了。

報道指出，30年前，唐氏綜合征社區幫助科學家發現了有關阿爾茨海默癥遺傳基礎的關鍵知識，然而到了2023年，當人類站在阿爾茨海默癥新藥進入市場的風口浪尖時，唐氏綜合征患者卻從未被納入支撐藥物監管批準的臨床研究中。

20世紀80年代，研究人員在對唐氏綜合征患者尸檢時，在其大腦中發現了與老年阿爾茨海默癥患者相同的斑塊。他們發現，淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)表達水平的變化是唐氏綜合征患者大腦中β淀粉樣蛋白過量產生的重要原因，而β淀粉樣蛋白的積累是阿爾茨海默癥的標志。APP基因恰好位于21號染色體。

美國南加州大學（the University of Southern California）凱克醫學院（Keck School of Medicine）阿爾茨海默癥治療研究所主任、神經病學教授邁克爾·拉菲（Michael Rafii）致力于研究阿爾茨海默癥和唐氏綜合征之間的交叉地帶，他說，唐氏綜合征患者在12歲時，大腦中就開始形成斑塊。“過去20年的所有阿爾茨海默癥臨床試驗，排除標準中都有唐氏綜合征。現在是時候為他們帶來最新的治療方法，而非排斥他們。”

為什么不在試驗中納入唐氏綜合征患者？

據拉菲介紹，全球阿爾茨海默癥領先療法——日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯合開發的Lecanemab（商品名：Leqembi），以及美國禮來公司（LLY）的Donanemab都從未在唐氏綜合征患者中進行測試。

報道稱，生物制藥界在很大程度上遠離了唐氏綜合征患者的臨床研究，但AC Immune是個例外。2023年1月，該公司宣布其抗β淀粉樣蛋白（Aβ）疫苗ACI-24.060在前驅期（prodromal）阿爾茨海默病患者中進行的1/2期臨床試驗獲得積極的安全性和免疫原性結果。基于這些結果，試驗將擴展至包括唐氏綜合征患者，并且將在阿爾茨海默病患者中檢驗更高劑量的疫苗。

實際上，禮來公司嘗試過納入唐氏綜合征患者。該公司允許唐氏綜合征和其他常見病癥患者進入一項3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究，這項研究將于今年進行數據讀取。禮來公司三種阿爾茨海默癥療法的全球開發領導者道恩·布魯克斯（Dawn Brooks）在一份聲明中說，“禮來公司一直致力于使試驗盡可能代表更廣泛的人群，但阿爾茨海默癥發病的時間使得識別符合試驗條件的唐氏綜合征參與者成為一個挑戰。”

臨床研究倡導組織LuMind IDSC的首席科學官理查德·費舍爾（Richard Fisher）博士指出，臨床試驗注冊網站ClinicalTrials.gov條目顯示，TRAILBLAZER-ALZ 2試驗納入的大多為60歲以上患者。“早期阿爾茨海默癥患者中，很少有人在65歲時患有唐氏綜合征。”禮來公司的發言人證實，目前還沒有唐氏綜合征患者在他們的病程中被招募。

從臨床試驗的角度，納入唐氏綜合征患者的一個關鍵挑戰是，唐氏綜合征患者通常患有合并癥，或健康狀況不穩定，因而他們常常被排除在臨床試驗之外。據介紹，阿爾茨海默癥-唐氏綜合征臨床試驗聯盟（ACTC-DS）已經建立了試驗就緒隊列-唐氏綜合征（TRC-DS），以預先篩選潛在的參與者。

另一個障礙是研究目標。費舍爾說，大多數用于診斷和治療阿爾茨海默癥的常見評估量表都不夠敏感，無法捕捉智力障礙者的變化。因此他們正在重新設計量表，但尚未在試驗中得到驗證。

拉菲說，單克隆抗體類藥物已經報告了在淀粉樣蛋白負荷較高的患者中發生不良事件的風險。唐氏綜合征患者風險更高，目前尚不清楚相同的劑量和滴定是否可以用于唐氏綜合征患者。

此外，任何臨床試驗的一個關鍵要素是知情同意。研究人員必須向患者及其護理人員清楚地解釋一項研究，以了解風險、潛在益處或風險等。而唐氏綜合征患者家庭對于參與研究的態度分為兩個陣營，拉菲解釋，有些家庭不想感覺自己像一只“小白鼠”，只想享受和家人在一起的時光。另一部分人則因患者未被納入研究而憤怒，“很多家庭只想獲得這些新療法，而不是在獲得新療法時受到歧視。”

AC Immune的首席執行官安德里亞·普菲佛（Andrea Pfeifer）博士謹慎地描述了唐氏綜合社區對阿爾茨海默癥整體研究的重要性，稱這些患者是“最佳模型”。但她認為，人們嚴重缺乏對唐氏綜合征和阿爾茨海默癥之間關系的認識，她提到，在很多次會議上都有受過良好教育的人睜著大眼睛對她說，“真的嗎？我們不知道這一點。”后來AC Immune公司也組織了一次科普活動，她認為宣傳活動是關鍵，在這樣的活動上，臨床醫生和公司可以聽取患者及其家屬的意見。

制藥公司有必要行動起來

拉菲和AC Immune已經對唐氏綜合征患者進行了多項研究，發表了大量關于唐氏綜合征新興生物標志物的數據。重要的是，這表明，唐氏綜合征患者完全有能力參與研究。

“說實話，一開始我們并不知道怎么做。”普菲佛說。AC Immune曾與美國加州大學圣地亞哥分校（University of California, San Diego）的神經學家威廉·莫博勵（William Mobley）合作，找出與患者溝通并讓他們參與研究的方法。為此，他們甚至組織了生日活動。

“這只是為了弄清楚實驗能否在唐氏綜合征患者中進行，因為他們是敏感的人群，但我們非常驚訝地發現，他們非常順從，他們的家庭也非常支持我們，我們沒有失去任何一個病人。”普菲佛說。

AC Immune此前研究的一個有趣發現是，唐氏綜合征患者具有更高水平的抗Aβ抗體，這些抗體可以幫助大腦清除淀粉樣斑塊。AC Immune的疫苗也旨在刺激這種反應，入組的唐氏綜合征患者對疫苗的反應更高。普菲佛表示，這一現象還不好理解，她懷疑，由于唐氏綜合征患者的大腦很早就出現斑塊，他們的身體持續暴露并隨著時間的推移產生不同的反應。由于這種抗體水平的差異，研究人員非常仔細地考慮了安全性和劑量。

AC Immune的最新研究從常規阿爾茨海默癥人群開始，以測試正確的劑量。安全性建立起來了之后，他們現在正在為唐氏綜合癥患者開放注冊。雖然1/2期試驗是由AC Immune獨立組織的，但普菲佛表示，未來的3期試驗可能需要合作伙伴，以實現商業化。

“現在，制藥公司應該與研究人員進行合作。”拉菲說，“當然，納入唐氏綜合征患者的研究不能以與普通臨床試驗完全相同的方式進行。”

普菲佛表示，如果制藥公司愿意解決問題，他們可以達成“雙贏”的局面。費舍爾表示，除了已知的并發癥，早發性唐氏綜合征患者可能比參加阿爾茨海默癥臨床研究的老年患者更加健康。拉菲也表示，在唐氏綜合征患者中進行一項試驗，需要的患者數量可能更少，而試驗推進速度更快。

費舍爾認為，制藥公司希望避免注冊研究中的“復雜性”是可以理解的，因為那可能構成監管批準的基礎。但是，一旦獲得批準，公司可以而且應該在唐氏綜合征患者中測試他們的治療方法。“制藥公司必須非常積極地這樣做，無論是出于道德、倫理原因還是有人推動他們這樣做。”費舍爾說，“制藥公司內部的個人需要支持為這樣的社區投資研究的想法。它不會對影響龐大的人群產生影響，因此它不會為公司帶來數百萬或數十億美元，但它會對家庭產生重大影響。”

普菲佛說，“如果為這個人群生產疫苗是我一生中唯一的成就，我已經非常高興了。”但她最終也想完成更大的事情：為所有阿爾茨海默癥患者提供治療。

參考資料：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/down-syndrome-and-alzheimers-pharma-clinical-trials-safety-lecanemab