·在新冠疫苗上取得巨大成功后，mRNA技術成了制藥領域炙手可熱的香饃饃。而疫苗更成了一些人眼中“非mRNA不可”的領域。獲得新冠疫苗這樣突破性的進展之后，有稍許過度的熱情是正常的，可是隨著時間的推移，無論是投資方，還是技術方都應回歸一些理性。mRNA-1010或許就是這樣一盆必要的冷水。

2月16日，美國生物技術公司莫德納（Moderna）公布了流感mRNA疫苗mRNA-1010的三期臨床中期分析結果。作為mRNA技術的領頭企業，這自然引起醫藥界的廣泛關注，由于mRNA新冠疫苗的巨大成功，公眾對此類mRNA藥物研發也興趣極高。

不過，從公布的結果來看，流感mRNA疫苗沒有展現出明顯優勢，mRNA-1010在過去公布的一期、二期臨床試驗里也顯示與現有流感疫苗半斤八兩。mRNA-1010的表現提醒我們：作為藥物遞送方式，mRNA技術只是藥物研發的一部分，不是只要用了mRNA，就會是成功的藥物，或是換成mRNA，就會有一個更好的疫苗。

免疫反應難言更佳

mRNA-1010是一個集合了四個流感株系的疫苗，包括兩個甲流株系（H1N1與H3N2）和兩個乙流株系（Victoria和Yamagata），編碼這四個流感病毒株的血凝素蛋白（HA）為抗原。

這種四價設計也是當下流感疫苗采用的方法。大部分流感病例由甲流導致，但兒童中乙流比例會更高一些。Moderna在做兩個mRNA-1010的三期臨床試驗，一個是健康人群（18歲以上）與傳統滅活流感疫苗的免疫反應、安全性比較，也是這次公布中期數據的試驗（招募人數6000）。另一個是在50歲以上人群（招募23000人），與滅活流感疫苗比較流感疾病發生率，該試驗還在進行中。

從公布的結果看，針對兩個甲流病毒株的抗體轉陽率上，mRNA-1010優于滅活流感疫苗，其中H3N2的抗體滴度也達到更優，H1N1達到非劣性。但在兩個乙流病毒株上，無論抗體轉陽率還是抗體滴度均未達到非劣性，均弱于現有疫苗。

mRNA-1010顯然沒有做到對現有流感疫苗“碾壓”。實際上從過去公布的早期臨床試驗，我們也會發現它和傳統流感疫苗在免疫反應上更像是半斤八兩。

例如一期臨床試驗里，mRNA-1010在50歲以上人群的抗體滴度提升倍數，與老年人使用的滅活流感疫苗Fluzone HD比，只能說是相差無幾：

mRNA-1010在50歲以上人群的抗體滴度提升倍數，與老年人使用的滅活流感疫苗Fluzone HD比，相差無幾。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

二期臨床試驗里mRNA-1010的幾個劑量與傳統流感疫苗比，也只有高劑量在甲流上似乎有更好的趨勢：

mRNA-1010的幾個劑量與傳統流感疫苗比，也只有高劑量在甲流上似乎有更好的趨勢。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

三期臨床試驗中乙流免疫反應未達到非劣性，更是促使Moderna打算改動乙流抗原設計。可問題是就算改到和甲流類似的表現，是否就足夠好了呢？畢竟傳統流感疫苗有很多個，一些主要用于老年人的更高效版本，也比本次三期臨床試驗里的一般版有更高的抗體滴度。比如上文提到的Fluzone HD，過去的研究顯示甲流兩個株系的抗體滴度高于一般流感疫苗：

過去的研究顯示甲流兩個株系的抗體滴度高于一般流感疫苗。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

mRNA疫苗為什么在新冠中能脫穎而出？一方面是其研發速度快，另一方面是它展現出了極高的有效性。而有效性的基礎是什么？是極強的免疫原性，能誘導更好的免疫反應。

可是在流感上，mRNA-1010沒有展現出相對傳統滅活疫苗的免疫原性優勢。沒有了這層優勢，mRNA疫苗也就沒有了特殊性。

副作用更多不可忽視

除了免疫反應上沒有取得明顯優勢，mRNA-1010在本次三期臨床試驗里反倒坐實了我們對mRNA疫苗普遍詬病的一點：副作用更多，或者說反應原性（reactogenicity）更大。（這些常見副作用更多不代表不安全，只能說打了短時間內不舒服的比例更高）

試驗中，mRNA-1010的設定記錄不良反應比例達到了70%，而對照的滅活流感疫苗為48%。

這也延續了之前一期、二期臨床試驗的表現。例如在與流感滅活疫苗afluria比較的二期臨床試驗里，無論是25，50還是100微克，三個劑量的mRNA-1010在系統性不良反應（如發燒等）比例上在各年齡段均更高：

與流感滅活疫苗afluria比較，三個劑量的mRNA-1010在系統性不良反應（如發燒等）比例上在各年齡段均更高。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

除了最低劑量的mRNA-1010在65歲以上老人中比例稍低一些外，別的連比例都和本次三期臨床試驗極為吻合——70%的水平。

mRNA-1010公布的所有結果，可以說唯一讓人詫異的是在免疫反應上與傳統流感疫苗的驚人接近。從新冠mRNA疫苗的經驗中，我們已經知道mRNA疫苗反應原性更大，接種疫苗的常見不良反應發生比例更高，而且年輕人中不良反應高于老年人。這些都在mRNA-1010的1、2、3期臨床試驗里完美復制，體現了當下mRNA疫苗技術的普遍特征。唯一沒有復制的是更好的免疫原性。

缺點保留了，優點不見了。這應該會是mRNA-1010無法避免的質疑。

mRNA未必就是更好的選擇

在新冠疫苗上取得巨大成功后，mRNA技術成了制藥領域炙手可熱的香饃饃。而疫苗更成了一些人眼中“非mRNA不可”的領域。獲得新冠疫苗這樣突破性的進展之后，有稍許過度的熱情是正常的，可是隨著時間的推移，無論是投資方，還是技術方都應回歸一些理性。mRNA-1010或許就是這樣一盆必要的冷水。

分析現有的流感疫苗，我們會發現有多個種類（上文中就提到一些），mRNA-1010面對的是一個極為擁擠的市場。

當下的流感疫苗大致可以分為兩類，一類是面對65歲以下人群，這類有好幾個公司（如葛蘭素史克，賽諾菲）在做，主要是四價滅活疫苗，劑量為15微克。

另一類可以稱為更高效的流感疫苗，一般只用于65歲以上人群，兩個代表，一是賽諾菲（法國醫藥健康企業）的Fluzone HD，標準滅活流感疫苗Fluzone的高劑量版本，有60微克，另一個是Seqirus（澳大利亞生物醫藥巨頭CSL集團旗下的公司，是全球流感預防領域的領導者）的加佐劑滅活疫苗Flaud，劑量15微克同時使用MF59佐劑。更高劑量或使用佐劑都是為了取得更好的免疫反應。為了讓老人獲得更好的保護，對他（她）們也是優先推薦這類高效流感疫苗。

可是我們反過來問一個問題，為什么年輕人不推薦使用Fluzone HD或Flaud？更高的免疫反應對年輕人來說就沒好處嗎？

并非如此。流感疫苗每年都要接種，必須要考慮人群的接受度，如果副作用比較多，有多少人愿意每年來打一針？另一個就是每年接種帶來的長期安全性考慮，這對含佐劑的疫苗影響很大。很多疫苗如HPV，帶狀皰疹疫苗都使用佐劑，它們都是很安全的疫苗，或者說佐劑沒有帶來安全性問題。可這些疫苗十年甚至一輩子只要完成一次接種就行了，換成流感疫苗的每年一次，就要考慮年輕人如果每年接觸一次，連續五六十年，安全性會怎么樣？考慮到低劑量無佐劑流感疫苗在年輕人中也足夠有效，醫學界自然對在年輕人中推薦高劑量或有佐劑的流感疫苗持懷疑態度。

結合上述現有流感疫苗的特征與權衡考量，再回到mRNA-1010這個mRNA流感疫苗。更高的不良反應比例，作為全人群每年接種一次的流感疫苗，必然會有接受度問題。mRNA疫苗又屬于自帶佐劑的疫苗，這也讓它在年輕人中作為每年接種一次的疫苗會遇到一些猶豫。除非在有效性上展現出極強的優勢，mRNA-1010的定位在哪里？

這其實和Moderna在新冠以前做疫苗時遇到的困境是類似的：很多現有的傳統疫苗并不差，為什么要換成mRNA來做，或者換成mRNA能帶來什么好處？

遞送方式只是藥物的一部分

mRNA疫苗說到底只是利用mRNA來遞送藥物。遞送技術固然很重要，例如基因治療等領域，藥物遞送的局限嚴重限制了相關藥物可針對的疾病范圍。可是一個成功藥物包括疫苗，絕不是僅靠遞送技術。

回顧mRNA技術的“封神”時刻——新冠疫苗的成功，mRNA作為遞送技術，突出的貢獻有兩個，一是疫苗設計快速，二是本身免疫原性好。

可是新冠mRNA疫苗的成功也離不開其它兩個關鍵因素，一是新冠感染人體細胞高度依賴刺突蛋白，人體又能對刺突蛋白形成極好的免疫反應；二是穩定抗原結構的疫苗設計突破讓新冠疫苗的免疫反應獲得優化。一些新冠重組蛋白疫苗，如Novavax，賽諾菲/GSK，表現出不亞于mRNA疫苗的免疫反應強度，也佐證了mRNA技術絕不是有效疫苗的唯一通路。

當mRNA技術涉獵到其它疫苗類型時，必須要考慮這項技術現有的優勢是否對該類疫苗針對的疾病有意義，以及現有疫苗的缺點能否由mRNA技術來彌補。

例如在未來的新冠疫苗市場，美國FDA提出每年6月選擇病毒株，9月末更新疫苗。這中間只留了3-4個月的疫苗研發、測試時間，幾乎只有mRNA疫苗可以憑借其設計投產快的特征完成。如果今后按這一方案實施，那么很長一段時間，至少美國的新冠疫苗市場很難有其它技術路線的疫苗存在。（當然，這一方案本身的科學性值得商榷，例如BA.1二價疫苗與BA.5二價疫苗有多大差別，BA.5二價出來沒幾個月BA.5也不再是美國主流病毒株。）

可是在其它疫苗種類里，mRNA疫苗找到自己的優勢定位了嗎？mRNA-1010看上去沒有比傳統流感疫苗更好，從副作用看還更糟一些。Moderna的RSV疫苗獲得了三期臨床試驗的成功，可輝瑞的無佐劑重組蛋白疫苗與GSK的含佐劑重組蛋白疫苗一樣成功了，有效性數據不弱于mRNA。

mRNA疫苗另一個經常被拿出來說的優勢是將多種疫苗組合在一起，比如流感、新冠、RSV合一。這個概念不錯，不過別忘了mRNA疫苗的不良反應比例和劑量高度相關，三種疫苗加在一起的劑量會是多少，人體是否耐受，是否能讓人愿意每年接種一針？

當然，我不是說mRNA疫苗不好，它顯然是一個非常有效的疫苗技術，新冠疫苗也只是該技術進入應用的開始。可它仍然存在生產成本高、存儲困難、副作用比例高等缺點。從當下的應用角度看，需要尋找受這些缺陷影響小的應用領域；而從技術研發角度，則應考慮如何改善這些缺點。

總之，不能假設用了mRNA這個技術，就必然會有突破。看看mRNA-1010，和當下的流感疫苗比，除了不良反應更多一些，有任何區別嗎？

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳學博士，長期從事免疫學研究，目前在藥企從事新藥研發。本文首發“y博的科普園地”微信公眾號，原標題《Moderna的流感疫苗證明了不是換成mRNA就會是更好》。澎湃科技獲授權轉發。）

參考資料：

1.https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-Announces-Interim-Phase-3-Safety-and-Immunogenicity-Results-for-mRNA-1010-a-Seasonal-Influenza-Vaccine-Candidate/default.aspx

2.https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_downloads/program_detail/2022/11/Flu-(11-03-22).pdf

3.https://www.cdc.gov/flu/professionals/acip/2022-2023/acip-table.htm