?美國華裔化學生物學家何川因其在RNA表觀遺傳學領域的開創性貢獻分享了沃爾夫化學獎。面對大熱的RNA表觀遺傳學，何川曾說：“新的領域中確實容易有很多新的發現，但是要真正做深、搞清楚機理，還需要5—10年。”

北京時間2月7日晚，2023年度沃爾夫獎揭曉。美國華裔化學生物學家何川教授因其在RNA表觀遺傳學領域的開創性貢獻分享了沃爾夫化學獎。

沃爾夫獎是國際最高學術大獎之一，具有終身成就性質，被稱為“諾貝爾獎風向標”。此前僅有7位華人獲得此獎。包括袁隆平在2004年獲得沃爾夫農業獎，錢永鍵獲2004年沃爾夫醫學獎和2008年諾貝爾化學獎，丘成桐是2010年沃爾夫數學獎獲得者，同時也是1982年菲爾茲獎（數學界最高獎項之一）獲得者。何川是第8位獲獎華人。

沃爾夫基金會官方網站消息稱，何川教授是研究RNA轉錄后修飾及其在細胞生命過程中的作用，以及它們對哺乳動物發育和人類疾病廣泛影響的世界級專家。

美國華裔化學生物學家何川教授。圖源沃爾夫官網

何川其人及其研究

何川畢業于中國科學技術大學應用化學系，1995年進入美國麻省理工學院學習，2002年何川作為助理教授加入美國芝加哥大學，并于2010年成為芝加哥大學教授，是“RNA表觀遺傳學”領域的發起人之一。他的課題組解釋了可逆RNA甲基化修飾如何通過表征蛋白發揮作用，這一研究可在治療子宮內膜癌、急性髓細胞性白血病等許多類型的癌癥方面發揮關鍵作用。

表觀遺傳學是研究基于非DNA序列改變所導致的基因表達變化的調控機制。按照經典的遺傳學中心法則來看，DNA編碼了我們的遺傳信息，遺傳信息是決定很多生物性狀的根源，DNA又轉錄成RNA，RNA再將這些信息翻譯成蛋白質，蛋白質是最終發揮生物功能的執行者。

然而，人們逐漸發現經典的遺傳學不足以完全闡釋復雜的生物個體及生命現象。

比如，我們每個人的起點都是一個受精卵，那就決定了我們細胞的DNA遺傳編碼是一樣的。但一樣的DNA編碼為何會構成幾十萬億的細胞，200多種不同的細胞形態，進而又構成不同的組織、器官、個體呢？

這就涉及到表觀遺傳的調控作用。DNA的編碼雖然沒變，但是在DNA上有大概幾千萬個化學修飾，把DNA包裹起來的組蛋白上也有各種各樣的化學修飾。這些化學修飾的改變很大程度上調控了基因表達，導致了細胞形態的不同。因此早期的表觀遺傳學研究聚焦于對DNA、組蛋白的修飾。

而RNA上存在多種多樣的修飾雖然早已被人所知，但其功能卻未被人了解。何川注意到了一直被認為僅是遺傳信息傳遞者的mRNA，并在2010年提出了“RNA表觀遺傳修飾”的概念，RNA甲基化就是修飾RNA的一種方式。2011年何川團隊發現了第一個RNA去甲基酶，這種酶可以從N6 -甲基腺甘氨酸(真核生物中最常見的mRNA修飾)中去除甲基。這表明RNA甲基化修飾可以被“可逆調控”，預示著一種全新的基因表達調控的方式。隨后，何川團隊又相繼報道了有關RNA修飾新的調控機制和生物功能的多項工作，表觀轉錄組學由此誕生。

據何川的學生，北京大學生命科學學院研究員劉君介紹：“何老師團隊在研究RNA修飾方面花了十幾年的時間，從不同層面揭示基因表達的調控機制，闡明了RNA甲基化調控基因表達的關鍵途徑。在此基礎上，何川團隊還關注這種修飾在一些重要的生命過程比如發育過程中的作用，以及研究它在病理過程中扮演的角色。比如發現了RNA修飾的異常在多種癌癥中發揮了重要的調控作用，以及RNA修飾結合蛋白在抗腫瘤免疫過程中發揮的重要作用。這些都跟RNA遺傳修飾息息相關。”

此外，RNA甲基化研究不僅和人類疾病密切相關，也可用于優化植物生長。2021年何川團隊和其他團隊合作，首次發現了利用RNA修飾去甲基酶提高植物產量的新技術。他們發現，將動物的去甲基化酶FTO轉入水稻里，這些水稻的根發育非常發達，大概是野生型水稻的3倍。他們對土豆進行了同樣操作，發現土豆增產了50%。

該工作進一步表明了RNA表觀遺傳修飾廣闊的發展應用前景，不管是研究人體相關的重要生理及病理過程，抑或是其他生物領域，RNA修飾調控基因表達都發揮了重要作用。

值得一提的是，這個工作的合作團隊之一賈桂芳教授正是2011年在何川實驗室做博士后研究時發現了第一個去甲基化酶FTO，回國后她專注于植物中的RNA表觀遺傳修飾研究，做出了多個重要的研究成果。

找到有意義的研究方向很重要

目前來看，RNA的表觀遺傳學研究發展非常迅猛，何川在2017年接受媒體采訪時說：“我們覺得我們可能開辟了一個新的生物學領域。在兩到三年前，我們在歐洲的一個分子生物學大會上組織了一個session，那時候也就30~40個人。這會兒去開這個會就已經有200多人。這個領域在迅速地膨脹。”

但事實上，尋找有價值的研究課題就好像沙里淘金。何川曾說：“我一直想找一個自己比較適合的領域，最重要的是能夠有長期的影響力。而這其中最難的是——找一個真正有意義的問題。”

劉君告訴澎湃科技：“我記得我當時還是研究生，有一次跟何老師在北大食堂吃飯，他告訴我他用了幾年的時間思考重要的研究方向。”

何川本身深厚的化學背景對于其理解生物中的化學修飾、化學反應提供了相當的優勢。在早期何川團隊一直在研究一種DNA損傷修復的家族蛋白，在研究中他猜測這種酶有可能會作用于RNA。而恰好是這種猜測引導了何川團隊開展相應研究，最終第一個發現了去甲基化酶。

何川團隊現在的研究涉足包括RNA生物學、表觀遺傳學、化學生物學、基因組學等多個領域，這種豐富的交叉領域也是保證其在核酸領域引領新的研究方向，做出多項研究成果的重要因素之一。

對劉君來說，何川的實驗室本身就是一個很好的交叉研究平臺。劉君說：“何老師實驗室涵蓋了多個研究方向，也有很多和別人合作的機會，比如我加入何老師團隊后做的第一個項目——研究N6-甲基腺苷（m6A）導致子宮內膜癌的致癌機制。當時和芝加哥大學Ernst Lengyel教授以及武漢大學中南醫院的劉松梅醫生合作完成。隨后又和同濟大學高亞威教授合作，研究RNA修飾在小鼠胚胎干細胞中調控RNA轉錄和染色質開放性的新機制，這些都是我從未接觸過的一些生物研究體系。”

“當時作為學生的我還沒有如此深刻地意識到多學科交流的重要性，但這些合作潛移默化地拓寬了我的研究視野，當我自己也開始組建實驗室時，我才真正體會到溝通交流的重要性，站在‘十字路口’才能看清方向。”劉君說道。

面對大熱的RNA表觀遺傳學，何川曾說：“新的領域中確實容易有很多新的發現，但是要真正做深、搞清楚機理，還需要5—10年。”

2022年10月27日，何川團隊在《自然?生物技術》（Nature Biotechnology）上發文，提出并開發了對mRNA上Ψ修飾（RNA的第5個堿基，是RNA上最豐富的修飾類型）進行單堿基分辨率、定量測序的測序方法（Bisulfite Induced Deletion sequencing），簡稱BID-seq。BID-seq以高精度測序譜圖揭示了在人類細胞系和動物組織的mRNA上數以千計的顯著性Ψ位點（>10%修飾化程度，modification fraction），以及大量的高修飾Ψ位點（>50%修飾化程度）。以此進一步鑒定了mRNA上Ψ修飾的“書寫蛋白”，發現了高修飾Ψ位點對mRNA代謝的影響，以及論證了哺乳動物mRNA的終止密碼子上天然存在的Ψ修飾。

天下武功唯“快”不破

說起師從何川的淵源，劉君說，在本科階段聽了何川老師的講座，產生了興趣，抱著試試看的心態，劉君向何川老師發送了郵件，“沒想到何老師回的非常快，這是我對他的第一印象，何老師是個做事效率非常高的人。”

后來的學習經歷也證明了這一點。劉君說何川是一個做事完全不拖延的人，“只要他還沒休息，即使晚上發的郵件他也一定會迅速回復。我記得有一次要投稿，何老師找到我說‘我一會兒要飛國際航班，你記得提前把文章發給我，我可以在飛機上修改。’他是那種高效利用時間的人，在這一點上我也學到了很多。”劉君說道。

這種“快”還體現在思維的迅捷。何川思維跳躍性很強，在跟他探討問題時需要全神貫注，“他思維太快了，非常容易跟不上。”劉君說。不僅如此，何川對研究領域走向的判斷很精準，他會在實驗開始前對全局有較準確的把控，同時面對實驗數據時又能深刻洞悉到背后的意義。

“而且他不會限制年輕學者發揮，當我們沒有信心時他總會說‘let’s try!（試試吧）’但這不代表他對學術不謹慎，相反，何教授是一個極其嚴謹的人，我記得剛去他實驗室時，他曾很認真地對我說‘做科研不能馬馬虎虎，這是非常致命的。’我印象很深，這些在他實驗室養成的好習慣直到現在還影響著我。”劉君表示。

何川也非常支持年輕學者發展，從研究生到研究員，從做學生到當老師，劉君回想每一次跟何川的交流都好像“及時雨”：“做學生時他指導我怎么做課題，當老師后他告訴我怎么更好組建自己的實驗室。每次跟何老師交談，透過他的眼睛，我好像能看到無數思想在交匯，無數‘程序’在運行。”