·該研究從遺傳學角度系統分析了1030例早發性卵巢功能不全（POI）女性攜帶的致病變異，繪制了POI致病變異“全景圖”，將基因突變的病因貢獻度由原來的15%提高至23.5%，同時發現了20個新的卵巢衰老相關基因，為揭示卵巢生理性衰老機制及干預卵巢病理性衰老提供了方向和靶點。

“這意味著未來早發性卵巢功能不全（POI）的干預措施將更加及時，我們對致病基因的認識也更全面。”復旦大學附屬婦產科醫院張鋒教授向澎湃科技介紹道。

剛30歲出頭就“絕經”是POI 嗎？POI 如何治愈？如何將POI 對生育能力的影響降到最低？

北京時間2月3日，山東大學陳子江院士團隊和復旦大學金力院士團隊合作，在《自然·醫學》（Nature Medicine）雜志發表了題為《早發性卵巢功能不全的致病性遺傳變異譜》（Landscape of Pathogenic Mutations in Premature Ovarian Insufficiency）的研究論文。

論文《早發性卵巢功能不全的致病性遺傳變異譜》截圖。圖片來源：《自然·醫學》

對此，澎湃科技連線這項研究的通訊作者之一、復旦大學附屬婦產科醫院張鋒教授。張鋒介紹，該研究從遺傳學角度系統分析了1030例POI女性攜帶的致病變異，繪制了POI致病變異“全景圖”，將基因突變的病因貢獻度由原來的15%提高至23.5%，同時發現了20個新的卵巢衰老相關基因，為揭示卵巢生理性衰老機制及干預卵巢病理性衰老提供了方向和靶點。

該研究發現的20個卵巢衰老相關新基因影響卵巢發育和卵子發生的不同階段。圖片來源：《自然·醫學》

張鋒表示，“早發性卵巢功能不全”的命名和定義是臨床經驗不斷積累的產物。早在20世紀30年代，臨床醫生就注意到早絕經患者的尿促性腺激素（絕經后促性腺激素）水平升高。1971年，學界和業界定義了“卵巢早衰（POF）”概念，但這一概念具有一定局限性，因為許多POF患者后期會有稀發排卵和不規律月經的現象，甚至有些患者確診多年之后仍然能夠自然受孕。

美國生殖醫學學會（ASRM）于2008年提出了“原發性卵巢功能不全 ”（primary ovarian insufficiency，POI）的概念。2016年，經歐洲人類生殖與胚胎學會 （ESHRE） 審核后發表了最新的POI管理指南。該指南將POI更名為“早發性卵巢功能不全 ”（premature ovarian insufficiency，POI）。

目前，全球臨床公認的POI診斷標準包括：40歲之前出現連續4個月以上的閉經或月經稀發；間隔一個月以上連續兩次血清促卵泡激素（FSH）水平大于25 IU/L（國際單位/升）。

“這意味著未來POI的干預措施將更加及時，我們對致病基因的認識也更全面。在進一步明確POI致病基因的基礎上，我們可以通過基因檢測及早發現一部分POI高風險人群，為實現早干預贏得時間。也可以通過將致病基因分類的方式，實施針對性精準治療。”張鋒說。

張鋒表示，接下來，團隊的研究將在基因分類的基礎上，借助基因組大數據整合分析等人工智能科技手段，對高風險人群精準定位，不斷前移干預端口，為及早干預贏得時間。同時開展多中心合作研究，不斷擴充病例樣本量，同時突出病例地域代表性。

【對話】

何為早發性卵巢功能不全？

澎湃科技：早發性卵巢功能不全（POI）是什么？診斷標準是什么？

張鋒（復旦大學附屬婦產科醫院教授）：早發性卵巢功能不全的命名和定義是臨床經驗不斷積累的產物。早在20世紀30年代，臨床醫生就注意到早絕經患者尿促性腺激素水平升高。1971年，學界和業界定義了卵巢早衰 （premature ovarian failure，POF），并闡述其癥狀為：月經初潮正常、第二性征表現正常的婦女在30歲之前閉經，并伴有高促性腺激素和低雌激素水平。最初，POF的血清FSH水平定義為40 IU/L以上，并且因缺乏原始卵泡導致永久不育，因此被認為是不可逆轉的過程。

隨著對病因研究的深入和臨床經驗的積累，學者認為“POF”這一概念存在一定的局限性，因為許多POF患者后期會有稀發排卵和不規律月經的現象，甚至有些患者確診多年之后仍然能夠自然受孕。因此，美國生殖醫學學會于2008年提出了“原發性卵巢功能不全 ”（primary ovarian insufficiency, POI）的概念。2016年，經歐洲人類生殖與胚胎學會 （ESHRE）審核后發表了最新的POI管理指南。該指南將POI更名為“早發性卵巢功能不全” （premature ovarian insufficiency，POI）。

目前全球臨床公認的POI診斷標準包括：40歲之前出現連續4個月以上的閉經或月經稀發；間隔一個月以上連續兩次血清FSH水平大于25 IU/L。

澎湃科技：最常見的病因是什么？

張鋒：POI的病因非常復雜。遺傳因素是POI的重要原因之一。此外，大約20%的POI患者伴有自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲狀腺疾病最為常見。卵巢手術創傷、放化療、感染、毒素等環境因素，以及不良的生活方式等均可能使卵泡過度耗竭，最終導致POI。我們的研究就是從遺傳學的角度，利用基因變異信息對患者進行分類，從基因角度將類似病因的POI患者歸為一類，據此可以更清晰地對不同病因的POI開展針對性的干預。

澎湃科技：POI患者多嗎？

張鋒：POI是導致女性生育力低下或者不孕癥的重要原因。此類患者還是很多的。復旦大學附屬婦產科醫院設有專門的科室收治POI患者。

澎湃科技：除了造成生殖器官衰老，還會對身體有其他影響嗎？

張鋒：最大的影響當然就是損害女性生育能力。此外，POI患者的絕經年齡較早，這意味著POI患者會更早地進入更年期，影響身體健康和精神狀態。

澎湃科技：目前有效的治療手段有哪些？

張鋒：針對POI，臨床上可以采用藥物來干預患者的生殖內分泌水平。此外，生殖醫學領域的專家在近年愈加重視女性的生育力保存。如果能及早地預警某些女性在未來患POI的風險，那就可以在這些個體尚未發病的健康時期采取生育力保存的手段，達到能生、優生的目的。

繪制POI致病變異“全景圖”

澎湃科技：能否簡單介紹下此次的研究？

張鋒：早發性卵巢功能不全（POI）是最常見的女性生殖衰老性疾病，但多數患者就診時已處于卵巢功能衰退的終末階段，錯失干預時機，遺傳學病因篩查對于診斷關口前移、及時生育指導和遠期健康管理具有重要意義。該研究基于國際最具規模的卵巢衰老隊列和華表全外顯子組測序數據庫，系統分析了1030例POI女性攜帶的致病變異，繪制了POI致病變異“全景圖”，將基因突變的病因貢獻度由原來的15%提高至23.5%；發現了20個新的卵巢衰老相關基因，為揭示卵巢生理性衰老機制及病理性衰老的干預提供方向和靶點。

澎湃科技：研究最大的意義是什么？

張鋒：事實上從治愈性的角度講，早發性卵巢功能不全如果等患者發展到終末階段再治療，臨床干預措施有限。所以對于早發性卵巢功能不全，最核心的就是早發現、早干預。而遺傳因素是POI重要的致病因之一，所以這項工作最大的意義就是進一步明確了POI的致病基因，通過基因檢測可以盡早發現一部分POI的高風險人群，為實現早干預贏得時間。

此外，該研究發現了20個新的POI關聯基因，繪制了POI致病變異全景圖；同時通過對卵巢功能相關通路進行分析，發現DNA損傷修復、氧化應激、脂代謝和線粒體疾病基因在POI患者中顯著富集。該研究豐富了POI的致病基因譜，揭示了卵巢生理性衰老的新機制。

澎湃科技：研究接下來的突破方向可以透露嗎？

張鋒：我剛才一直強調，治療POI最重要的就是及時干預，這也是我們接下來的突破方向，即在對基因分類的基礎上，借助基因組大數據整合分析等人工智能科技手段，對高風險人群精準定位，不斷前移干預端口，跟時間，跟病情“賽跑”。因為所有的科研最終都要落地于臨床需求，要讓患者真正受益。

另一方面，我們下一步將開展多中心的合作研究，不斷擴充病例樣本量和地域代表性。目前我們收集的患者樣本更多集中在華東和華北等地，東北、西南等地區的患者數目偏少。通過擴大合作范圍，我們或將可以為中國人群繪制更全面的POI的致病基因譜。這些是我們下一步要繼續努力的方向。

澎湃科技：研究中，兩個團隊如何配合？

張鋒：兩個詞：“按部就班”和“優勢互補”。首先，研究一大重點是數據的“廣度”，這項工作需要按部就班地進行。其次， 由于POI遺傳病因具有高度異質性，單基因變異攜帶率通常低于1%，小規模散發病例的WES（全外顯子組測序）往往難以發現低頻罕見變異。

對此，山東大學陳子江院士團隊自2001年開始建立POI資源庫，目前已有2000余例的規模。在本研究中，經過嚴格的病例篩選，共納入1030例特發性POI患者，構建了目前最具國際規模的特發性POI-WES數據庫。另外，由于缺乏人種和地域匹配的對照人群數據，且多數臨床意義不明變異的致病性驗證仍存在技術瓶頸，因此，POI人群的遺傳缺陷發生率被嚴重低估。

而我們團隊建立的“華表”數據庫（5000例WES）為本研究提供了適配的中國人群對照，排除了人種和地域特異性變異，保障了POI致病性變異分析的準確性。兩個團隊相互配合完成了研究。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02194-3