·AlphaFold2主要利用MSA（多序列比對）信息，把蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物信息整合到了深度學(xué)習(xí)算法中，所以當(dāng)面對比如孤兒序列（找不到其他與其相像的序列）這樣的蛋白時(shí)，該模型就無法準(zhǔn)確地生效了。另一方面，ESMFold的準(zhǔn)確率也尚待完善。所以我認(rèn)為目前的技術(shù)發(fā)展還遠(yuǎn)沒有達(dá)到取代實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的程度，它只是為科學(xué)家準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)解析提供了幫助。

今年8月，谷歌旗下的英國DeepMind公司借助AlphaFold2模型，公布了大約 2.2 億種蛋白質(zhì)的預(yù)測結(jié)構(gòu)，它幾乎涵蓋了 DNA 數(shù)據(jù)庫中已知生物體的所有蛋白質(zhì)。而現(xiàn)在，另一家科技巨頭Meta（前身為Facebook）正借助人工智能ESMFold（“宏基因組”數(shù)據(jù)庫） 填補(bǔ)我們蛋白質(zhì)宇宙的“暗物質(zhì)”。

這項(xiàng)最新研究中，Meta公司利用ESMFold，在兩周內(nèi)預(yù)測了來自細(xì)菌、病毒和其他尚未被表征微生物的約6億多種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，速度是目前世界最快模型的60倍。相關(guān)研究已經(jīng)提交生物預(yù)印本網(wǎng)站biorxiv.org。

通常，語言模型是在大量文本上進(jìn)行訓(xùn)練的，Meta 為了將語言模型應(yīng)用于蛋白質(zhì)，團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Alexander Rives 及其同事將已知的蛋白質(zhì)序列作為輸入，這些蛋白質(zhì)由 20 種氨基酸組成，并用不同的字母表示，接著，ESMFold在遮蔽一定比例氨基酸的情況下學(xué)會(huì)了自動(dòng)補(bǔ)全蛋白質(zhì)。

團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Alexander Rives表示，這些訓(xùn)練讓ESMFold對包含蛋白質(zhì)形狀信息的蛋白質(zhì)序列有了直觀了解。而且，與“阿爾法折疊”一樣，這一網(wǎng)絡(luò)能將這些了解到的信息與已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列之間關(guān)系的信息結(jié)合，生成預(yù)測結(jié)構(gòu)。ESMFold雖然不像“阿爾法折疊”那么準(zhǔn)確，但在預(yù)測結(jié)構(gòu)方面的速度要快60倍，這意味著他們可將結(jié)構(gòu)預(yù)測擴(kuò)展到更大的數(shù)據(jù)庫。Alexanderander Rives稱：“這些結(jié)構(gòu)是我們所知最少的，我認(rèn)為它們提供了深入了解生物學(xué)的潛力。該模型的準(zhǔn)確性水平可以與AlphaFold2‘競爭’”。

AlphaFold是曾開發(fā)出AlphaGo的DeepMind公司研發(fā)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測深度學(xué)習(xí)模型。2021年7月，DeepMind表示，AlphaFold2與AlphaFold完全不同，“這是一個(gè)基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新模型，其預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)能達(dá)到原子水平的準(zhǔn)確度?！边@一巨大進(jìn)步被Nature和Science選為“2021年度十大科學(xué)突破”。

兩種模型最大的區(qū)別就是速度。AlphaFold2 的工作依賴于多序列比對（MSA），而ESMFold 引入了大型語言預(yù)測模型，大大加快了結(jié)構(gòu)預(yù)測的速度。

但同時(shí)也有科學(xué)家對其預(yù)測的精準(zhǔn)度表示懷疑。哈佛大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家Sergey Ovchinnikov認(rèn)為其中有些預(yù)測結(jié)果可能缺乏明確的結(jié)構(gòu)，另一些可能屬于被誤判的非編碼DNA?！八坪跞杂幸话胍陨系牡鞍踪|(zhì)空間我們一無所知。”他說。德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家Burkhard Rost也質(zhì)疑：ESMFold模型在預(yù)測宏基因組數(shù)據(jù)庫中的蛋白質(zhì)時(shí)，是否真的比AlphaFold2精度更具優(yōu)勢。

對此，澎湃科技連線了復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬。馬劍鵬表示，雖然ESMFold的預(yù)測準(zhǔn)確性尚未達(dá)到AlphaFold，但在預(yù)測結(jié)構(gòu)方面它比 AlphaFold 快約 60 倍，這意味著其可以用于構(gòu)建更大的蛋白質(zhì)預(yù)測結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。

馬劍鵬認(rèn)為，該模型的貢獻(xiàn)還在于向世界展示了AI算法的強(qiáng)大，連預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)這種困擾了人類幾十年的難題都可以借助AI解決，說明一個(gè)屬于AI算法的時(shí)代已經(jīng)離我們不遠(yuǎn)了。

此外，馬劍鵬還表示，該技術(shù)不僅對全世界結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展有影響，對我國結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展也有幫助，但是不能完全依賴于此?！安荒苤唤梃b別人的技術(shù)，中國必須從核心算法等底層技術(shù)做起?！敝劣贏I發(fā)展是否會(huì)讓傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家“失業(yè)”，馬劍鵬認(rèn)為還“為時(shí)尚早”。

對話：

ESMFold新在哪兒

澎湃科技：結(jié)構(gòu)生物學(xué)屬于生物學(xué)的什么分支？

馬劍鵬（復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長）：結(jié)構(gòu)生物學(xué)是分子生物學(xué)類的一個(gè)分支，它主要關(guān)注蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但是分子生物學(xué)有基因，有結(jié)構(gòu)，還有藥物設(shè)計(jì)，它都是生物學(xué)問題。

澎湃科技：與AlphaFold相比，ESMFold的特點(diǎn)是什么？

馬劍鵬：今年，DeepMind 公布了大約 2.2 億種蛋白質(zhì)的預(yù)測結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了 DNA 數(shù)據(jù)庫中已知生物體的所有蛋白質(zhì)。最近，Meta AI 宣布推出包含 6 億多個(gè)蛋白質(zhì)的宏基因組圖譜，比任何現(xiàn)有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫都要大 3 倍，并且是第一個(gè)全面、大規(guī)模地涵蓋宏基因組蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫。與AlphaFold2相比，ESMFold只使用了序列信息，并沒有進(jìn)行多序列比對（MSA）。雖然ESMFold的預(yù)測準(zhǔn)確性尚未達(dá)到AlphaFold，但在預(yù)測結(jié)構(gòu)方面，它比 AlphaFold 快約 60 倍。它只用了2周就預(yù)測出了大約6億種蛋白質(zhì)的形狀。

澎湃科技：它的速度比AlphaFold更快，但這會(huì)不會(huì)影響它的精準(zhǔn)度？

馬劍鵬：ESMFold的預(yù)測準(zhǔn)確性尚未達(dá)到AlphaFold。具體來講，在 cameo 數(shù)據(jù)集上比使用全 MSA序列的 AlphaFold 僅差0.05/0.88。但更快的速度意味著其可以用于構(gòu)建更大的蛋白質(zhì)預(yù)測結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。

澎湃科技：之前有專家表示AlphaFold2幾乎達(dá)到了實(shí)驗(yàn)科學(xué)的最高水平，現(xiàn)在又出現(xiàn)了超越AlphaFold的Meta模型。你怎么看Meta模型未來的發(fā)展和應(yīng)用？

馬劍鵬：目前來看，ESMFold報(bào)道的準(zhǔn)確性并沒有超越AlphaFold2。但Meta 模型是基于蛋白質(zhì)序列庫訓(xùn)練的大語言模型，它完全打破了結(jié)構(gòu)預(yù)測對于傳統(tǒng)多重序列對齊算法(MSA)的依賴，使用無監(jiān)督學(xué)習(xí)來學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)序列在高維空間的embedding（嵌入）層，做到了用深度學(xué)習(xí)模型來描述蛋白質(zhì)的進(jìn)化?？梢哉f，meta研發(fā)的ESMFold模型實(shí)現(xiàn)了真正意義上的完全用深度學(xué)習(xí)來做結(jié)構(gòu)預(yù)測，是一個(gè)奇跡。雖然精度不及 AlphaFold，但結(jié)果比 AlphaFold 更進(jìn)一步。同時(shí)也為研究人員提供了一個(gè)可以交叉驗(yàn)證預(yù)測結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫。

會(huì)讓結(jié)構(gòu)生物學(xué)專家“失業(yè)”嗎

澎湃科技：該模型對結(jié)構(gòu)生物學(xué)最大的影響是什么？

馬劍鵬：我認(rèn)為它可以加快那些用冷凍電鏡之類的實(shí)驗(yàn)手段來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的速度，因?yàn)闊o論是實(shí)驗(yàn)手段預(yù)測還是計(jì)算機(jī)預(yù)測，都需要建模。而建模需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)做基礎(chǔ)，現(xiàn)在有了這個(gè)預(yù)測模型，先搭建模型再加入數(shù)據(jù)，就能得到一個(gè)初始模型，這是他最大的用處。其次，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定了其生物學(xué)功能，準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)構(gòu)可以為其它生物學(xué)領(lǐng)域提供幫助，如藥物設(shè)計(jì)等。也可以為結(jié)構(gòu)生物學(xué)的結(jié)構(gòu)解析工作提供幫助。

澎湃科技：它的影響僅限于結(jié)構(gòu)生物學(xué)嗎？對其他科學(xué)領(lǐng)域是否有影響？

馬劍鵬：首先讓曾經(jīng)是冷門學(xué)科的計(jì)算生物學(xué)變成了引領(lǐng)式學(xué)科。用計(jì)算機(jī)來研究生物學(xué)問題，已經(jīng)變得非常重要。其次，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定了其生物學(xué)功能，準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)構(gòu)可以為其它生物學(xué)領(lǐng)域提供幫助，如藥物設(shè)計(jì)等。此外，宏基因組預(yù)測結(jié)構(gòu)圖譜將使科學(xué)家能夠在數(shù)億蛋白質(zhì)的尺度上搜索和分析宏基因組蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而尋找遙遠(yuǎn)的進(jìn)化關(guān)系。它還有一個(gè)重要貢獻(xiàn)在于它向世人展示了一個(gè)超級強(qiáng)大的AI算法的時(shí)代來了，連預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)這種困擾了科學(xué)家?guī)资甑碾y題都可以借助AI解決，那將會(huì)有更多難題能夠借此迎刃而解，甚至可以說人生無處不AI，所以對其他科學(xué)領(lǐng)域的影響也是巨大的。

澎湃科技：對解析生物結(jié)構(gòu)的科學(xué)家有什么影響？他們可能面臨“失業(yè)”嗎？

馬劍鵬：我認(rèn)為這個(gè)說法為時(shí)尚早，目前還是有很多蛋白結(jié)構(gòu)無法利用AlphaFold2模型進(jìn)行準(zhǔn)確地預(yù)測。因?yàn)锳lphaFold2主要利用MSA（多序列比對）信息，把蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物信息整合到了深度學(xué)習(xí)算法中，所以當(dāng)面對比如孤兒序列（找不到其他與其相像的序列）這樣的蛋白時(shí)，該模型就無法準(zhǔn)確地生效了。另一方面，ESMFold的準(zhǔn)確率也尚待完善。所以我認(rèn)為目前的技術(shù)發(fā)展還遠(yuǎn)沒有達(dá)到取代實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的程度，它只是為科學(xué)家準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)解析提供了幫助。

ESMFold意義何在

澎湃科技：借助此，未來結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究新方向和新領(lǐng)域是什么？

馬劍鵬：目前的模型都用于預(yù)測蛋白質(zhì)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究新方向應(yīng)該是使用深度學(xué)習(xí)方法來實(shí)現(xiàn)真正的端對端高精度結(jié)構(gòu)預(yù)測，也就是實(shí)現(xiàn)單序列輸出結(jié)構(gòu)。因此繼續(xù)發(fā)展下去，我們甚至可以借此分析出蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)變化。

澎湃科技：該研究會(huì)推動(dòng)很多未解醫(yī)學(xué)難題的發(fā)展嗎？比如助推癌癥治療研究？

馬劍鵬：從破解難題來說，有可能模型能夠預(yù)測目前實(shí)驗(yàn)還未預(yù)測到的結(jié)果，大家能從結(jié)構(gòu)信息來分析相應(yīng)的生物過程。要說助推新藥研發(fā)的話，這是一個(gè)需要時(shí)間的過程。本質(zhì)上來講AlphaFold2和ESMFold模型的底層邏輯是一致的，他們主要預(yù)測蛋白質(zhì)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，下一步還需要研究蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，這個(gè)研究領(lǐng)域叫分子動(dòng)力學(xué)模擬。所以該模型也會(huì)幫助我們加快了分子動(dòng)力學(xué)模擬領(lǐng)域的研究速度。當(dāng)這兩個(gè)領(lǐng)域的研究都完成后，下一步才是藥物設(shè)計(jì)?？傊?，AI賦能新藥設(shè)計(jì)這個(gè)領(lǐng)域從長遠(yuǎn)看確實(shí)具有巨大的潛力，但是還需要一步一個(gè)腳印前進(jìn)，還需要時(shí)間。

澎湃科技：該技術(shù)對國內(nèi)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展有什么幫助和影響嗎？

馬劍鵬：當(dāng)然，它對全世界結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展都有影響。但我們要看到，我們不能只借鑒別人的技術(shù)，有人認(rèn)為AlphaFold開源了，中國就不用研究了，這是完全錯(cuò)誤的。對于國家來說，這甚至是核心卡脖子技術(shù)之一。中國必須從核心算法等底層技術(shù)做起。因此該技術(shù)對我國結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展有幫助，但是不能完全依賴于此。

澎湃科技：最近研究結(jié)構(gòu)生物學(xué)的專家顏寧教授宣布回國發(fā)展引起熱議，也有人稱是AI擠壓了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究空間，你對此怎么看呢？

馬劍鵬：我不認(rèn)同該觀點(diǎn)。恰恰相反，計(jì)算生物學(xué)的突飛猛進(jìn)對顏寧教授這樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的工作是有巨大的利好的。顏教授的回國，是大好事，我認(rèn)為這正說明國內(nèi)科研環(huán)境更好了。而且就像我此前說的，不管是AlphaFold2還是ESMFold，都只是解決了結(jié)構(gòu)生物學(xué)一小部分的問題，還有很廣闊的領(lǐng)域未被開拓，很多不是AI算法可以完全解決的，需要交叉學(xué)科的科學(xué)家們的共同努力。