·夏普利斯也沒料到點擊化學會用于生物。

·當時的分子生物學新工具并不能研究聚糖，但卡羅琳·貝爾托西嘗試攀登這座大山，研究難以捉摸的聚糖。貝爾托西開發了可以用在生物體內的點擊化學。這一里程碑式的成果也是更大成就的開始。

2022年諾貝爾化學獎獲得者：美國化學家卡羅琳·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi）、丹麥化學家摩頓·梅爾達爾（Morten Meldal）和美國化學家卡爾·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）（從左到右）。

諾貝爾化學獎再次頒給了化學。

10月5日，瑞典皇家科學院宣布，將2022年諾貝爾化學獎授予美國化學家卡羅琳·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi）、丹麥化學家摩頓·梅爾達爾（Morten Meldal）和美國化學家卡爾·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless），以表彰他們在點擊化學和生物正交化學研究方面的貢獻。

點擊化學是由夏普利斯在1998年初步提出并在其后逐步完善的一個合成概念。它的核心理念是：合成化學要以分子功能為導向，通過小單元的簡便拼接，快速可靠地完成各種各樣分子的化學合成。

梅爾達爾和夏普利斯分別獨立發現了點擊化學“皇冠上的明珠”：銅催化的疊氮化物-端炔烴環加成反應。這個反應已成為點擊化學的代名詞。而貝爾托西開發了可以用在生物體內的點擊化學，這種生物正交反應在不干擾細胞正?；瘜W反應的情況下發生，被廣泛用于繪制細胞圖譜，研究人員也在研究如何利用這些反應診斷和治療癌癥。

夏普利斯是第二次獲得諾貝爾化學獎。21年前，由于其在不對稱催化氧化領域的開創性貢獻，他與美國科學家威廉·諾爾斯、日本科學家野依良治分享了2001年諾貝爾化學獎。

貝爾托西成為化學諾獎史上第8位女性化學獎獲得者。

化學進入功能主義時代：兩位科學家獨立發現點擊化學“皇冠上的明珠”

夏普利斯曾說，化學家的一個絆腳石是碳原子之間的化學鍵。來自不同分子的碳原子往往缺乏相互成鍵的化學動力，因此需要人工激活，但這通常會導致很多不必要的副反應和代價高昂的物質損失。

于是夏普利斯鼓勵同事們從已有完整碳骨架的小分子開始，這些簡單分子可以用更容易控制的氮原子或氧原子連接在一起。如果化學家選擇簡單的反應，即分子有很強的內在動力結合在一起，他們就能避免許多副反應，物質損失也小。

他將這種構建分子的方法稱為“點擊化學”。

夏普利斯認為，即使點擊化學不能提供天然分子的精確副本，也有可能找到具有相同功能的分子。以分子功能為導向，通過小單元的簡便拼接，就有可能創造出幾乎無窮無盡的分子種類。他確信，點擊化學可以生產出與自然界中發現的藥物一樣可以適用的藥物，并進行工業化生產。在2001年發表的論文中，夏普利斯列出了點擊化學應滿足的幾個條件，其中之一是在氧氣和水的存在下發生。

2022年諾貝爾化學獎授予卡羅琳·貝爾托西、摩頓·梅爾達爾和卡爾·巴里·夏普利斯，以表彰他們在點擊化學和生物正交化學研究方面的貢獻。

另一頭，在丹麥一個實驗室里，梅爾達爾的反應容器里出現了一種意外物質。

21世紀初，他一直在開發尋找潛在藥物的方法：構建巨大的分子庫進行篩選，看哪種物質可以阻止致病過程。一天，他和同事做了一個常規化學反應，目的是讓炔烴和?；u化物發生反應。只要化學家加入一些銅離子，或許再加入一點鈀作為催化劑，反應通常都很順利。

但梅爾達爾發現，炔烴與酰基鹵化物分子的錯誤一端發生了反應，這個錯誤一端是一個叫做疊氮化物的化學基團。疊氮化物和炔烴一起形成了環狀結構，也就是三唑。

三唑是理想的化學結構單元，它通常在一些藥品、染料和農業化學品中存在。研究人員此前曾嘗試用炔烴和疊氮化物制造三唑，但會產生不必要的副產品。梅爾達爾意識到是銅離子控制了反應，因此原則上只形成了一種物質。即使是原本應該和炔烴結合的?；u化物，在容器中也或多或少沒有受到影響。

2001年6月，他在圣地亞哥的一個研討會上首次展示了自己的發現。第二年，他在學術期刊上發表論文稱，這種反應可以用來連接許多不同的分子。同年，夏普利斯也發表了一篇關于銅催化疊氮化物和炔烴之間反應的論文，表明該反應在水中有效，而且可靠。

當加入銅離子，疊氮化物和炔烴的反應非常高效。這種反應現在被廣泛用于以一種簡單方式將分子連接在一起。

疊氮化物就像一個負載的彈簧，銅離子釋放了彈力。夏普利斯提出，化學家可以利用這個反應很容易連接不同分子，而且潛力巨大。

現在看來也確實如此。如果化學家想連接兩個不同分子，如今他們可以相對容易地在一個分子中引入疊氮化物，在另一個分子中引入炔烴，然后在銅離子的幫助下，分子迅速而高效地結合。

這種簡單性也使得點擊化學反應在實驗室和工業生產中受歡迎，還能用來創造新材料。在藥物研究中，點擊化學被用來生產和優化可能成為藥物的物質。但夏普利斯也沒料到點擊化學會用于生物。

讓隱藏的聚糖暴露：利用生物正交反應，研究腫瘤細胞表面的聚糖

上世紀90年代，生物化學和分子生物學正經歷爆炸式發展。利用分子生物學的新方法，世界各地的研究人員在繪制基因和蛋白質圖譜，試圖了解細胞是如何工作的。但聚糖幾乎沒有受到關注。

這是一種由各種糖組成的復雜碳水化合物，通常位于蛋白質和細胞表面。它們在病毒感染細胞或免疫系統被激活等許多生物過程中發揮重要作用。當時的分子生物學新工具并不能研究聚糖，但卡羅琳·貝爾托西嘗試攀登這座大山，研究難以捉摸的聚糖。

在一次研討會上，她聽了一位德國科學家解釋自己成功讓細胞產生唾液酸的非自然變體，唾液酸也是生成聚糖的一種分子。貝爾托西開始思考，是否可以用類似的方法讓細胞產生一種帶有化學手柄的唾液酸。如果這些細胞能將帶有化學手柄的唾液酸結合到不同聚糖中，她就能用化學手柄來繪制圖譜，比如在化學手柄上標記熒光分子，發出的光會揭示聚糖在細胞中的隱藏位置。

貝爾托西在文獻中尋找她可以使用的化學手柄和化學反應，但這并不是一件容易的事，因為手柄不能與細胞中的任何其他物質發生反應，除了要連接到手柄上的分子，它必須對所有分子都不敏感。為此，貝爾托西建立了一個術語來表達這個要求：手柄和熒光分子之間的反應必須“生物正交”。

1997年，貝爾托西證明自己的想法確實有效。新突破發生在2000年，她找到了最佳化學手柄：疊氮化物。她用一個巧妙方法修改了施陶丁格反應（Staudinger reaction），并用這個反應將一個熒光分子與她引入細胞聚糖的疊氮化物連起來。因為疊氮化物不影響細胞，它甚至可以被引入生物體內。

貝爾托西改進的施陶丁格反應可以用多種方式繪制細胞圖譜，但她仍然不滿意。貝爾托西意識到，自己使用的化學手柄疊氮化物有更多用途。

這一時期，梅爾達爾和夏普利斯的點擊化學消息在化學界傳播。貝爾托西覺得，只要有可用的銅離子，疊氮化物可以迅速結合炔烴，問題是銅對生物是有毒的。

貝爾托西又一頭扎入文獻中，結果發現早在1961年就有研究表明，如果一個環狀的化學結構中存在炔基，即使沒有銅的幫助，疊氮化物和炔烴仍然可以一種幾乎爆炸式的方式反應。于是貝爾托西在細胞中測試這種反應，效果也不錯。2004年，她發表了不含銅的點擊反應，被稱為應變促進炔疊氮化物環加成反應，然后證明它可以用來跟蹤聚糖，讓隱藏的聚糖暴露自己。

貝爾托西通過應變促進炔疊氮化物環加成反應跟蹤聚糖。圖中，聚糖發出綠色的光，細胞核是藍色的。

這一里程碑式的成果也是更大成就的開始。貝爾托西一直在改進她的點擊反應，使得它在細胞環境中工作得更好。與此同時，她和許多其他研究人員也利用這些反應來探索生物分子在細胞中的相互作用，研究疾病過程。

貝爾托西關注的一個領域是腫瘤細胞表面的聚糖。她的研究顯示，某些聚糖可令腫瘤免受人體免疫系統的傷害，因為它們使免疫細胞關閉。為了阻止這種保護機制，貝爾托西和同事們創造了一種新型生物藥。他們將一種聚糖特異性抗體與酶結合，分解腫瘤細胞表面的聚糖。這種藥物目前正在癌癥晚期患者身上進行臨床試驗。

研究人員也開始開發針對一系列腫瘤的點擊性抗體。一旦該抗體附著在腫瘤上，就注射第二個能通過點擊化學反應附著在抗體上的分子，例如，可以添加一種放射性同位素，這樣可以用PET掃描儀來追蹤腫瘤，或者給予癌細胞致命劑量的輻射。