·模擬調控心內膜細胞的變化過程，生成更多的血管來供血，就能避免大面積的心肌凋亡，修復心臟損傷。這也是一個有前景的應用方向。

【編者按】

9月29日是第23個世界心臟日，“萬眾一心”是今年的主題。由世界心臟聯盟確定并創設于1999年，其目的是在世界范圍內宣傳有關心臟健康的知識，并讓公眾認識到生命需要健康的心臟。

澎湃科技2022年“世界心臟日”專題，聚焦一項持續百年的科學探索、一場中國首例國產全磁懸浮式“人工心臟”植入手術、一位探索心血管再生的青年科學家，希望更多人關心健康，從“心”開始。

唐娟所在團隊研究發現，在心臟發育過程中，心內膜細胞會動脈化，幫助心臟供血。

世界衛生組織數據顯示，全球每年心血管疾病導致175萬人死亡，占全球死亡人數的31%。全球因心臟疾病而死亡的人數已經超過任何其他疾病。在中國，由心血管疾病引發的死亡人數一直居于首位，其中因心肌梗死引起的心肌細胞丟失而導致的心力衰竭，是心血管病總死亡率不斷上升的主要原因。

長期以來，科學界公認，“心肌梗死或心肌受損后不能有效自我修復”，如何修復受傷的心肌，幫助心臟再生，成為科學家需要攻克的難題。

2018年10月，美國干細胞領域大牛Piero Anversa被證實論文造假，“c-kit陽性心臟干細胞分化為心肌細胞”事實上并不存在。多年來，許多重復試驗失敗，令該學說屢遭質疑，卻依然占據著主流。

對其完成“最后一擊”的是中國科學院分子細胞科學卓越創新中心周斌課題組。當年5月，他們發現，不論是處于心臟的生理穩態還是心肌梗死后，成體小鼠中的內源性非心肌細胞不會形成心肌細胞。

這一結論雖然令人沮喪，卻也在意料之中。當時，現任同濟大學生命科學與技術學院“百人計劃”特聘研究員的唐娟，正在周斌實驗室做博士后研究。一年前剛進組時，她便接手了另一個重要課題Sca1+心臟干細胞的命運研究，成功搭建起小鼠的譜系示蹤模型。在隨后的三年里，她一步步探索Sca1+細胞在心臟和血管中的轉分化情況，盡管仍然沒有發現分化出心肌細胞，卻為血管再生修復提供了新的見解。

憑借一系列出色的工作，今年8月底，唐娟入選了第二屆“上海科技青年35人引領計劃”。

在9月29日“第23個世界心臟日”前夕，唐娟接受了澎湃新聞記者（www.6773257.com）的專訪。

唐娟現任同濟大學生命科學與技術學院“百人計劃”特聘研究員。

講述細胞命運的“完整故事”

多細胞生物的生長發育基于細胞分裂和分化。在一定的生理或者病理條件下，某些終末分化的成體細胞也會發生去分化（dedifferentiation）或者轉分化 ( transdifferentiation)，變為另外一種細胞或組織類型，例如腫瘤的發生、心臟成纖維細胞再編程轉分化為心肌細胞等現象。由于胚胎干細胞存在倫理的爭議，成體干細胞日益被視作人體組織再生的解決方案。

單個細胞及其所有后代細胞的分化和發育活動，被稱作細胞的命運決定。細胞譜系示蹤可以追蹤和觀察這一過程。

2018年12月，一篇題為“成年小鼠心臟中Sca1+心臟祖細胞的命運圖譜”的論文以“research letter”的形式發表在國際心血管領域頂尖期刊《Circulation》上，唐娟是第一作者。研究使用Cre-loxP 介導的譜系示蹤技術，發現在正常生理和心臟損傷模型中，成體Sca1+心臟干細胞并不轉分化為心肌細胞，但具有轉分化成血管內皮細胞和成纖維細胞的潛能，從而通過血管新生促進心臟修復。

同期共有5篇Sca1+心臟干細胞相關研究發表，得出了一致的結論。哈佛大學教授理查德·李（Richard T. Lee）撰寫專題評論指出，譜系示蹤技術的發展改變了原有的認知，形成新的共識，“這本質上就是科學的過程……我們應該為在本期刊物中從事成體干細胞研究的研究人員鼓掌，而那些開啟這場冒險的研究人員同樣值得掌聲。從長遠來看，科學更像是一項團隊運動，而不是個人運動。”

回望這段經歷，唐娟則更加意識到，重要的科研工作往往十分考驗時效性，“如果沒有及時完成，即使再重要，等別人已經發表了，可能就沒用了。”她也認為，對心臟成體Sca1+干細胞轉分化為心肌細胞潛能的否定，主要源于技術的進步，但科研人員應該具備勇于質疑權威的科學精神。

完成Sca1+心臟干細胞的工作后，唐娟并沒有放下。她注意到血管周邊的基質細胞也表達Sca1+，好奇它在血管中的作用。早在2004年就有研究表明，通過移植Sca1+細胞，可以分化為平滑肌細胞，從而影響血管再生修復。可當她構建了小鼠的血管輕微損傷模型后，卻沒有追蹤到Sca1+干細胞向平滑肌細胞分化。

“一開始看到negative的結果，有點沮喪，但其實這屬于固定思維，后來一想，觸發轉分化的機制，可能會受到不同的微環境和條件的影響。”唐娟說。果然，在血管嚴重損傷的模型下，當大量的平滑肌細胞凋亡后，觀察到了Sca1+細胞的分化。

做到這一步，唐娟還希望繼續深入挖掘。血管中的Sca1標記了多種細胞，包括內皮細胞、脂肪細胞以及炎癥細胞，而基質細胞還分為PDGFRa+和PDGFRb+兩個亞群，究竟哪一種才是轉分化為平滑肌細胞的來源呢？通過團隊最新開發的雙同源重組系統譜系示蹤技術，答案最終鎖定為Sca1+PDGFRa+細胞。

而憑借博士階段積累的分子生物學背景，唐娟接著闡明了YAP基因在轉分化中起到的重要作用，“到這里我覺得就是一個完整圓滿的故事了，確實沒有辜負我們的想法。這個過程特別順暢，課題做著做著又會發現有新的課題。”唐娟說。

唐娟與學生。

致力修復心臟損傷

此后，唐娟又完成了成體Sca1+內皮祖細胞的研究，發現Sca1+標記的內皮細胞在損傷應激的情況下具有更強的增殖能力，從而通過血管新生促進組織的損傷修復。

2019年5月份，上述幾項課題接近結題時，也正值唐娟預產期。身邊的師友包括她自己，得知懷孕后，都有些擔心她的科研生涯會被耽誤。好在她幾乎沒有遭遇妊娠反應，每天從早上7點出門到晚上11點到家，都在實驗室里度過，一直順利地工作到了生產前幾天，完成了投稿。月子還沒坐完，她又已經端起電腦，開始新一輪的修稿工作。。

唯一投稿不那么順利、也是被寄予眾望的課題，有關冠狀動脈生成的新機制，即心內膜來源的管狀結構通過動脈化等一系列過程生成冠狀動脈。唐娟發現，在心臟發育過程中，心內膜細胞會形成前體冠狀動脈索道，隨著心臟的發育過程，前體冠狀動脈索道通過隨后的動脈化形成成熟的冠狀動脈，與已有的動脈血管相連，幫助心臟供血。

“雖然不同時間點的檢測可以還原這個過程，得出最后的結論，但因為技術的局限性，我們沒有辦法實時捕捉到變化的瞬間。我們曾經嘗試過雙光子實時監測，但因為心臟一直跳動等問題，也沒有成功捕捉到動態的在體轉變過程。這也是文章經過一年多補充修改，仍然被頂刊主刊拒稿的原因。”唐娟介紹。直到今年年初，它才在《Circulation Research》上發表，此時的唐娟已經加入同濟大學半年左右，開始了搭建自己獨立的實驗室平臺。

當年博士畢業的課題論文，同樣遭遇過換投好幾份期刊的坎坷，甚至有一家經過兩輪修稿，在最后卻未說明理由突然拒稿，令唐娟一度失去做科研的信心，考慮去企業或做行政工作，還是導師鼓勵她繼續努力。“似乎每次我要進入下一個新的階段，都會給我一些磨礪。”

雖然中途體會到希望落空的失落，但更多時候，唐娟還是十分樂在其中，對心內膜的這項工作產生了對待孩子一般的深厚感情。新生期的小鼠心臟里，標記著星星點點的綠色熒光，隨著心臟的不斷發育，標記綠色熒光的冠狀動脈血管慢慢連在了一起。“每次做這個實驗我就特別開心，很期待看它到底會變成什么樣子，”唐娟笑稱，“看著特別漂亮的圖片，心情就會很好，感覺科學的奧秘、人體的奧秘被揭開了，這是我體會的科研的快樂。”

唐娟介紹，雖然這還是一項基礎研究，但如果未來能摸索出一個小分子化合物，模擬調控心內膜細胞的變化過程，生成更多的血管來供血，就能避免大面積的心肌凋亡，修復心臟損傷。這也是一個有前景的應用方向。

未來，她仍將在心肌再生和增殖、血管再生修復等方向深入研究。目前她正在關注的是心臟纖維化的問題：心臟損傷梗死會產生瘢痕，導致心臟無法正常工作。在心臟損傷中，成纖維細胞具有重要作用，它可以通過分泌膠原蛋白等物質促進心肌細胞肥大和心臟纖維化，從而形成心臟瘢痕組織。唐娟希望能夠闡明成纖維細胞在心臟再生中的功能命運以及與心臟中各類細胞的互作機制。

“最終的目標是調控細胞命運，找到好的靶向目標，緩解心血管的損傷和疾病過程。”唐娟說，這是一個完整的鏈條，也是所有心血管研究人員的心愿。

（編者注：本文系澎湃科技與上海科技聯合推出的“正自廣闊：上海科技青年35人引領計劃追光報道”系列之一。敬請垂注更多后續報道。）