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困在時間里|高會樂:納米載體治療阿爾茨海默病的潛力日益受關注

澎湃新聞記者 陳竹沁
2022-09-21 08:10
來源:澎湃新聞
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·納米載體治療阿爾茨海默病的潛力日益受到關注。它不僅有助突破腦部用藥研發(fā)的“血腦屏障”難題,提高藥物對腦部病灶區(qū)域的選擇性,同時還可以聯(lián)合藥物進行多靶點治療,進一步提高藥物治療的有效性。

·相比腦腫瘤而言,神經(jīng)精神類疾病具有發(fā)病機制更加復雜、靶點不夠明確、疾病持續(xù)時間更久等特征。

阿爾茨海默病是全球最常見的神經(jīng)退行性疾病,病因和病理變化十分復雜。除了影響最大的靶標錯誤折疊蛋白(如Aβ淀粉樣蛋白或Tau蛋白)之外,近年來臨床研發(fā)越來越多轉(zhuǎn)向突觸活性和神經(jīng)傳導、炎癥等更多機制的多點發(fā)力。

而隨著納米技術的發(fā)展,納米載體治療阿爾茨海默病的潛力也日益受到關注。它不僅有助突破腦部用藥研發(fā)的“血腦屏障”難題,提高藥物對腦部病灶區(qū)域的選擇性,同時還可以聯(lián)合藥物進行多靶點治療,進一步提高藥物治療的有效性。

四川大學華西藥學院教授、青年長江學者高會樂,長期從事腫瘤靶向的納米遞藥系統(tǒng)研究,并逐步聚焦到腦部腫瘤及腦部退行性疾病的靶向治療上。近年來,高會樂不斷探索高效跨越“血腦屏障”的靶向納米遞藥系統(tǒng)開發(fā),在阿爾茨海默病的靶向遞藥上取得許多突破。

2020年至2021年,高會樂課題組先后發(fā)表了酸響應的DGL納米粒遞送β分泌酶小干擾RNA(BACE1 siRNA)、ROS響應的PLGA納米粒遞送雷帕霉素的腦靶向遞藥系統(tǒng),均顯示出對阿爾茨海默病積極的治療效果。

在這兩項研究的基礎上,課題組近期開發(fā)了一種鼻腔給藥的腦靶向納米遞藥系統(tǒng),采用KLVFF肽和AAL修飾的DGL納米粒,遞送BACE1 siRNA和雷帕霉素進行聯(lián)合治療,顯示出較好的鼻腔入腦效率和阿爾茨海默病灶部位的靶向效率。實驗研究表明,該納米粒能夠在體內(nèi)外誘導提高自噬水平,下調(diào)BACE1的表達,實現(xiàn)減少Aβ沉積、改善神經(jīng)元病理變化、挽救阿爾茨海默小鼠記憶障礙的效果。

在第29個“世界阿爾茨海默病日”前夕,澎湃新聞連線高會樂教授,解析納米遞藥系統(tǒng)用于阿爾茨海默病治療的優(yōu)勢和前景。

對話:

澎湃科技:在阿爾茨海默癥的機理研究方面,“Aβ淀粉樣蛋白”假說尚未被證實。過去大量針對Aβ淀粉樣蛋白的靶向藥物臨床實驗效果不佳,你分析認為主要原因是什么?

高會樂:阿爾茨海默癥的發(fā)病機理非常復雜,目前有多種假說,但都無法明確。“Aβ淀粉樣蛋白”假說作為一個最知名的假說,得到了許多關注,但近期有研究表明Aβ淀粉樣蛋白可能是阿爾茨海默癥的“果”,而非“因”;同時阿爾茨海默癥還具有Tau蛋白磷酸化、神經(jīng)炎癥等病理特征,因此針對單一疾病特征的治療很難取得突破性的效果。據(jù)此我們認為,一方面需要對阿爾茨海默癥的機理進行更多的深入研究,搞清楚發(fā)病機理;另一方面,在發(fā)病機理不明確的情況下,應當針對阿爾茨海默癥的多種病理特征,開展聯(lián)合治療。

澎湃科技:納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機制是什么?和你過去研究的腦腫瘤方面的應用相比,神經(jīng)精神類疾病有哪些特殊性,在這方面納米藥物的突出優(yōu)勢是什么?

高會樂:納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機制主要分為三種:1、利用內(nèi)源性營養(yǎng)物質(zhì)、激素等主動入腦的途徑,依靠血腦屏障上高表達的受體、轉(zhuǎn)運體等實現(xiàn)跨屏障轉(zhuǎn)運,比如葡萄糖轉(zhuǎn)運體可以將表面含有葡萄糖類似物的納米藥物轉(zhuǎn)運入腦;2、采用物理或者化學的手段暫時性打開血腦屏障,比如采用局部聚集超聲,可以使得血腦屏障細胞間隙變大,血液中的納米藥物則可漏進大腦;3、采用鼻腔給藥,通過鼻腦通路直接入腦。

相比腦腫瘤而言,神經(jīng)精神類疾病具有發(fā)病機制更加復雜、靶點不夠明確、疾病持續(xù)時間更久等特征。納米藥物作為一種納米尺度的藥物“運輸車”,可以將多個藥物按照設定的比例遞送到腦內(nèi),甚至可以實現(xiàn)多個藥物的程序性釋放,從而更加有利于神經(jīng)精神類疾病的多藥物聯(lián)合治療。另一方面,納米藥物提高藥物在腦內(nèi)分布也意味著藥物在正常組織分布濃度降低,從而可以降低藥物的毒副作用。

澎湃科技:目前國際上靶向阿爾茨海默病的納米藥物的研究進展如何?還有哪些問題需要解決?

高會樂:目前已有多種針對阿爾茨海默病的納米藥物,可以將小分子藥物、多肽藥物以及基因藥物遞送至腦內(nèi),并在動物研究中取得了較好的治療效果。但普遍還存在以下問題:1、入腦量一般僅有1%-5%,效率還是不夠高;2、靶向入腦的納米藥物設計較為復雜,在實驗室可以進行,但進一步產(chǎn)品化比較困難;3、納米藥物在腦內(nèi)的蓄積有可能產(chǎn)生毒性,納米藥物腦內(nèi)代謝的研究較為缺乏。

澎湃科技:針對阿爾茨海默癥的納米遞藥系統(tǒng)開發(fā),你在載體設計方面做了哪些探索和優(yōu)化?

高會樂:我們團隊主要開展了以下幾個方面的探索:

1、提高跨血腦屏障轉(zhuǎn)運效率。血腦屏障作為控制藥物入腦的一道門,納米藥物既要在快速的血液循環(huán)中抓住門上的“把手”(也就是受體),又要在打開門后從“把手”上快速脫離,才能入腦。針對傳統(tǒng)的受體介導的腦靶向納米藥物“結(jié)合容易、解離難”的問題,我們設計可響應性脫離的納米藥物,實現(xiàn)了“快速結(jié)合、快速解離”,顯著提高了跨血腦屏障轉(zhuǎn)運效率。

2、提高腦內(nèi)病灶細胞的選擇性。通過深入分析阿爾茨海默癥病變部位血腦屏障的變化,以及神經(jīng)細胞、小膠質(zhì)細胞等目標細胞的特征,選擇能夠特異性結(jié)合病灶部位血腦屏障受體的分子,實現(xiàn)了更好的病灶選擇性,可以將更多藥物送入病灶,而非正常腦組織,達到增效減毒的效果。

3、研究了納米藥物出腦的路徑。證明納米材料可以通過類淋巴引流途徑、外泌體介導的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運等途徑排泄出腦,從而為納米藥物用于腦部疾病治療的安全性提供了一定的依據(jù)。

澎湃科技:在眾多可選的阿爾茨海默癥靶向藥中,你是如何選擇適合納米遞送的藥物的?

高會樂:我們一般根據(jù)藥物的作用機制,選擇具有協(xié)同效應、機制明確、活性較高的藥物。比如針對阿爾茨海默癥Aβ淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)炎癥的特征,我們選擇了能夠降低Aβ表達的siRNA藥物和具有良好抗炎性能的雷帕霉素聯(lián)合應用,既降低了腦內(nèi)的Aβ水平,又改善了炎癥狀態(tài),保護了神經(jīng)系統(tǒng),對阿爾茨海默癥具有良好的治療效果。

澎湃科技:你的團隊開發(fā)的納米遞藥系統(tǒng)在小鼠實驗中取得了怎樣的效果?目前已有模擬人類阿爾茨海默癥的大鼠模型,你是否會考慮應用?這個納米遞藥系統(tǒng)是否可能開展人類臨床試驗,在這方面未來你有哪些工作規(guī)劃?

高會樂:我們設計的多個納米藥物在小鼠實驗中取得了較好的治療效果,如通過可以考察小鼠記憶性的水迷宮實驗證明治療后小鼠的記憶性得到有效提高,進一步通過組織切片等證明Aβ沉積顯著降低、神經(jīng)損傷得到有效改善。動物模型在藥物開發(fā)中具有非常重要的作用,而能夠接近人體疾病狀態(tài)的動物模型更加重要。由于阿爾茨海默癥發(fā)病機制不夠明確,因此我們一直通過多個模型進行交叉驗證,以期得到更為準確的結(jié)果。如果能夠開發(fā)大鼠甚至大動物的模型,無疑會進一步促進納米藥物的研發(fā)。

這些納米遞藥系統(tǒng)盡管還處在實驗室研究階段,但我們的最終目的肯定是希望應用于臨床,能夠切實改善病人的狀況,提高人民生活質(zhì)量。因此我們在未來會對納米藥物進行進一步優(yōu)化,在提高腦內(nèi)藥物遞送效率和阿爾茨海默癥治療效果的同時,優(yōu)化遞藥系統(tǒng)設計,采用更加安全、可降解的藥用輔料,并簡化遞藥系統(tǒng)制備工藝,以期得到能夠真正用于臨床的納米藥物。

海報設計:澎湃新聞 祝碧晨

    責任編輯:邵文
    圖片編輯:胡夢埼
    校對:徐亦嘉
    澎湃新聞報料:021-962866
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