·GPCR是公認的最多產的藥物靶標類型，其中許多與神經遞質信號傳導相關，解析它們的結構和功能，有助于帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂和疼痛等神經精神類疾病的新藥研發(fā)，提升藥物有效性和安全性。

·目前不少AI預測的GPCR結構與實驗所得數據仍然存在較大偏差，用AI預測的GPCR結構進行藥物設計仍需謹慎考慮。

2018年1月，一種叫做“多梳蛋白抑制復合物2”（PRC2）的表觀遺傳調控蛋白復合體，在冷凍電鏡技術的解析下，揭開了神秘的面紗。結合有兩種輔因子的PRC2全酶復合物的近原子分辨率三維結構圖像，登上了《Science》雜志，這項研究不僅幫助人們理解其調控基因沉默的機制，更為開發(fā)抗癌新藥提供了新的可能。

論文通訊作者是美國科學院院士、著名結構生物學家Eva Nogales教授，六年前（2012年）正是她首次用冷凍電子顯微鏡揭露了PRC2分子的低分辨結構。讀到這篇文章時，中科院上海藥物研究所博士生莊友文的心情跌到了谷底，早在7個月前，他已經優(yōu)化并制備出穩(wěn)定的PRC2樣品，無奈受限于每月分配到的極其有限的冷凍電鏡使用時長，莊友文及其合作者當時所解析的PRC2結構質量沒有達到可發(fā)表的程度。那時，他還沒有意料到論文可能被“搶發(fā)”的緊迫性。

“科研的現實就是這樣殘酷，只有第一，沒有第二。”三年辛苦實驗的心血，一夕之間仿佛“竹籃打水一場空”，博士生涯只剩一年半時間，十分考驗心理承壓能力。莊友文自稱“非常相信因果”，通過理性地總結自身的不足，他很快調整了心態(tài)，憑借前期積累的實驗技術經驗，迅速轉向新領域——G蛋白偶聯受體（GPCR）研究。

他最感興趣的要數與神經遞質信號傳導相關的GPCR類型，它們與帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂和疼痛等神經精神類疾病密切相關。短短三年內，他和團隊一起先后攻克了大麻素受體、多巴胺受體、膽囊收縮素受體等相關結構和功能難題，向基于結構的有效藥物設計邁出堅實的步伐。正是這些“面向人民生命健康”的重要基礎科學研究，使他獲得了第二屆“上海科技青年35人引領計劃”的青睞，以29歲的年紀躋身最年輕獲獎者。 

“許多神經精神疾病的機理目前都不是很明確，我們針對與這些疾病發(fā)生發(fā)展密切相關的GPCR的結構藥理研究和新藥發(fā)現，雖然談不上幫助治愈，但至少可以預防或減緩疾病的進展和發(fā)生。我希望在這方面多做出一些原創(chuàng)性成果。如果能開發(fā)出一款原創(chuàng)性的新藥，為人民健康提供一點福祉，我就很滿意了。這就是我一生的理想和目標。”莊友文說。

為了更扎實地積累對GPCR領域的理解，莊友文主動選擇延遲一年博士畢業(yè)。

“科研狂”

每個孩子都曾被問過，“你的夢想是什么”，而莊友文在五年級時便認準了自己的答案：科學家。如今這個戴著牙套喜歡哈哈大笑的大男孩身上，還有著年少時的那股憧憬。談起給他帶來感召的“雜交水稻之父”袁隆平院士，“他身上不斷進取和突破的精神，非常鼓舞人。當時就覺得做科研是非常酷炫的事情，因為可以最直觀地改變我們的生活，提高生活質量。”

莊友文的本科母校是重慶西南大學，最近“八方馳援”的重慶山火就離那里不遠。在為“消防員和普通民眾團結的力量”感動之余，有關大學時光的單純回憶也被牽動而出。“努力過好每一天，爭取每天都有所收獲”，便是當年的他在上大學期間給自己定下的“小目標”。

從大二起，莊友文就走進了實驗室，參與國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃，開展對達托霉素母核生物酶解提取路徑工藝的優(yōu)化課題，這不僅讓他打下了實驗的基礎，培養(yǎng)了做科研的興趣，也為日后深入研究蛋白質功能埋下伏筆。“我的導師廖國建老師也是中科院培養(yǎng)體系出身，他對我非常好，幾乎是傾囊相授。”

2014年，莊友文成功保送中科院上海藥物研究所碩博連讀，在選擇導師時他一眼就“盯”上了徐華強教授——四年前，他剛從美國引進歸來，在上海藥物所創(chuàng)建了藥物靶標結構與功能中心，隨后又成立了中科院受體結構與功能重點實驗室。

實驗室以解決重大科學問題為導向，開展與重大疾病相關受體的結構與功能的基礎研究，通過闡明其生理、病理功能及其參與的信號轉導網絡，可以確證藥物新靶標。此外，發(fā)現具有重要生理功能的新配體，也會為新藥研發(fā)提供先導化合物。

“科學問題之所以很重要，往往背后有一個迫切的需求要去解決，也只有對這個領域有足夠的把握和洞察力，才能找到最迫切需要解決的核心問題。”莊友文說，作為自己科研道路的引路人，徐老師不僅有長遠的科學眼光，對領域發(fā)展方向非常有預見性，而且堪稱“科研狂”，他的勤奮讓學子們追趕不及，工作到凌晨兩三點是常有的事，反而是莊友文去提醒他“注意休息”。

最近團隊正在準備一篇關于阿片受體的論文投稿，為了加快文章發(fā)表進度，莊友文不得不陪著徐老師一起熬夜加班。就在接受澎湃新聞（www.6773257.com）采訪的前一天，莊友文只睡了3個小時。“GPCR的結構藥理和靶向GPCR結構藥物設計方向目前正處在高速發(fā)展的時期，很多人感覺我們做起來很容易，論文發(fā)得很快，但事實上，這得益于我們前期花費大量的努力構建良好的研究平臺，與此同時，我們在研究技術方法的優(yōu)化以及平時科研工作上付出巨大努力，別人一天工作8-10小時，我們多數情況工作15-17小時。”莊友文笑稱。

這種爭分奪秒的緊迫性，源于領域內激烈的競爭，莊友文比別人有更切身的體會。當初用一年時間完成研究生課程后，他就把所有時間精力都“堆”到了實驗室，奮力摸索優(yōu)化PRC2樣品穩(wěn)定性的條件。三年后，眼看成功就在眼前，卻冷不防迎來課題成果被“搶發(fā)”的重大挫折。

“科研失敗多于成功，是鐵定的規(guī)律，實驗的結果也是不可預見的，最重要的是有強大的心理承受力。”回顧這段經歷，莊友文仍然會感到一絲遺憾，除了緊迫性不夠耽誤進度，他也看到了設備和能力的差距，“當時冷凍電鏡技術在國內還不是太普及，大家還沒意識到它能夠為我們認識生命的微觀動態(tài)調節(jié)過程發(fā)揮什么樣的影響，甚至改變我們對生命世界的結構認知。但這在國外已經非常普及了，我們的競爭對手Eva Nogales長期利用先進的冷凍電鏡技術從事表觀遺傳學相關的結構和功能研究，當時他們的設備也更先進。”

這也激勵他不斷學習最新的技術，“隨著Cryo-ET （冷凍電子斷層掃描）的發(fā)展，慢慢的它會成為未來的方向和趨勢，我們可以直接看到細胞膜內的原位結構，而不需要再用各種方法提取出穩(wěn)定的樣品，再去電鏡下表現結果。”

莊友文和導師徐華強。

連續(xù)性與專業(yè)性

2012年，來自斯坦福大學的Brian Kobilka教授和杜克大學的Robert Lefkowitz教授因在GPCR領域的系列研究工作獲得當年度諾貝爾化學獎，GPCR也成為了研究熱門。選擇從表觀遺傳學研究轉向GPCR研究，莊友文看中的正是基于GPCR結構設計靶向藥物的極大潛力。

作為人體中最大的膜蛋白家族，GPCR參與了人類嗅覺、視覺、味覺、聽覺等方方面面的感官活動，且是公認的最多產的藥物靶標類型，有近三分之一的批準上市藥物靶向GPCR，涵蓋所有主要的疾病領域。然而，關于GPCR的配體結合、活性調節(jié)、信號轉導和功能調節(jié)等機制，還有許多的未知，關乎基于結構設計藥物的有效性和安全性。

好在結構生物學的技術體系“一法通萬法”，莊友文很快投身于大麻素受體2（CB2）等課題，研究它們在激活形態(tài)下的三維結構和信號轉導機制。一年后，憑借著投稿獲得的良好返修意見，他已經可以順利申請博士畢業(yè)，但他還是主動提出延遲畢業(yè)一年，更扎實地積累對GPCR領域的理解，“為自己的未來負責”。

2020年1月30日，這篇主題為“人大麻素受體CB2-Gi信號傳導復合物的冷凍電鏡結構”的論文登上《Cell》雜志，與上海科技大學劉志杰團隊的一篇CB2相關研究論文以“背靠背”形式發(fā)表。莊友文是共同第一作者，這也為他的研究生生涯畫上了圓滿的句號。

短短一年后，莊友文和同事們“梅開二度”，在國際上首次報道激活態(tài)多巴胺受體D1R的近原子分辨率結構，并揭示了D1R和D2R在不同配體結合上的選擇性機制，再度登上《Cell》雜志，以同期封面故事文章發(fā)表。這項研究成果為以D1R和D2R為藥物靶點的選擇性激動劑藥物設計和開發(fā)提供了重要的結構基礎和理論依據，也為合理設計更有效、更安全的抗神經精神類疾病藥物提供了重要前提。這也是D1R基因被發(fā)現及克隆近30年來的一項重大突破。

緊隨其后，膽囊收縮素受體、饑餓素受體的結構和選擇性結合特性，也相繼在冷凍電鏡下清晰呈現，登上頂刊，分別為精神類疾病和代謝類疾病藥物開發(fā)帶來新的希望。莊友文持續(xù)參與其中，“做科研總是在探索人類的未知，這是非常刺激、非常有趣，當然也是非常辛苦的一件事。你想想，別人沒發(fā)現的你發(fā)現了，而且你的發(fā)現會留在人類知識寶庫里，提高我們對生命的認知，為科學的進步添磚加瓦。”

在他看來，花三到五年時間，大概就能解出受體蛋白結構機制，但真正基于該機制設計和合成藥物，可能只有1/1000的成功率才能走向臨床試驗，直到藥物成功上市，這或許還要十幾年時間，因此必須要耐得住寂寞，更要有鍥而不舍的精神。莊友文希望自己能有幸親歷這樣一個過程，最終拿出一款市場急需的好藥，“做科學研究的話要有連續(xù)性和專業(yè)性，不能東打一棒槌，西敲一榔頭，這樣的話很難做出好東西。”

談及AI制藥的風口，莊友文表達了謹慎樂觀的態(tài)度。“我們在實驗中看到，GPCR活性調控過程中，配體結合口袋內氨基酸殘基的變化非常細微，目前不少AI預測的GPCR結構與實驗所得數據仍然存在較大偏差，將AI預測的GPCR結構用于藥物設計仍需謹慎考慮。”

“不同的GPCR各有其特殊性，而且可能受到細胞膜環(huán)境以及離子的調節(jié)，比如細胞膜脂質分子、鈣離子等，在AI上面還無法完全去體現。”莊友文進一步解釋，“整體上GPCR結構的解析和活性調節(jié)機制研究依然存在較大空白，后續(xù)的深入研究也可以為AI提供可靠的深度學習參考模型，促進AI技術的完善以及AI在靶向GPCR藥物開發(fā)中的高效應用。”

在徐老師的鼓勵下，團隊年輕人們也正在嘗試人工智能技術，輔助GPCR結構藥理研究以及化學合成路線設計。“AI還是非常有力量的更高效進行科研的工具，也一定是未來的發(fā)展方向。”莊友文說。

（編者注：本文系澎湃科技與上海科技聯合推出的“正自廣闊：上海科技青年35人引領計劃追光報道”系列之一。敬請垂注更多后續(xù)報道。）