“擴齡也搶不到！”

“不擴齡都約不上，擴了是不是更難約了？”

“好消息，但供給得跟上啊！”

“不是不打，是真的約不上！”

近期，九價HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗的接種年齡從16歲至26歲擴展到9歲至45歲女性的消息引發關注。除了欣喜于這款預防宮頸癌的疫苗將造福更多女性群體之外，更多人發出了上述感慨，直指九價HPV疫苗“一針難求”的情況。

HPV疫苗是一種可以預防宮頸癌的疫苗，因此又常被稱為宮頸癌疫苗，也是目前世界上唯一可以預防癌癥的疫苗。目前，國內共有五款HPV疫苗，包括三款進口疫苗和兩款國產疫苗（均為二價），其中被認為能提供更多保護的九價苗，其生產制造商只有默沙東一家。

沃森生物、萬泰生物、瑞科生物、康樂衛士、博唯生物等國內企業均在推進國產九價疫苗的研發，這些潛在產品也被認為是解決當前“一針難求”的新希望。但這一天并不會很快，據東亞前海證券研報，預計2025年及以后可能會有多款九價HPV疫苗陸續上市。

九價HPV疫苗“一針難求”的現狀擺在大眾和所有企業面前，為什么無論是研發速度還是產能均無法提速？業內人士分析指出，這受到疾病特征、技術、資金、商業策略等多方面因素的影響。

歷經10多年才上市，HPV疫苗臨床研究難在哪？

雖然新冠疫情之下的新冠疫苗讓人們看到了疫苗研發的加速度，但實際上，從疫苗研發歷史來看，大部分疫苗從最初啟動到最終上市需要消耗數年甚至十幾年的時間。以兩款已獲批的國產二價HPV疫苗為例，前后均經歷了十多年的時間。

萬泰生物（603392.SH）曾在2021年11月在投資者互動平臺表示，二價HPV疫苗項目從2003年啟動，2017年11月完成三期臨床申報上市，2019年12月30日獲批上市，2020年5月正式投入市場。按照這個時間線來計算，從啟動到上市中間歷經17年。

今年3月底，沃森生物（300142.SZ）控股子公司澤潤生物技術有限公司的二價HPV疫苗（畢赤酵母）終于獲批上市?；乜礆v史，這款自主研發的疫苗早在2011年6月就獲得了藥物臨床試驗批件，2020年6月申請新藥上市許可獲得《受理通知書》，前后歷時11年的時間。

國家衛健委《宮頸癌診療指南》2022版

為什么HPV疫苗的研發需要如此之久？國內九價HPV疫苗研發企業之一瑞科生物的相關負責人向澎湃新聞記者介紹，這與HPV病毒本身感染特點、HPV疫苗臨床研究終點的選擇有關。

上述負責人介紹，絕大多數宮頸癌與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染有著明確關聯。從HPV感染發展到宮頸癌這個過程可能長達十年，需要依次經歷一過性感染、持續感染、癌前病變等階段。但絕大多數人感染后可能會通過自身免疫系統清除，不一定發展成為宮頸癌階段。癌前病變根據嚴重的程度分為低級別和高級別。其中，高級別癌前病變被普遍認為具有較大可能發展為宮頸癌。因此，預防高級別癌前病變往往作為宮頸癌疫苗的首要臨床研究終點。

上述負責人進一步介紹，按照現有的監管要求，在研預防性HPV疫苗想要證明其保護效力，三期臨床研究階段必須獲得預防高級別癌前病變的數據，這是目前此類疫苗臨床研究終點的金標準。綜合受試者數量和臨床試驗現場的HPV感染率情況，三期臨床達到該終點至少需要3年至5年的時間。因此，HPV疫苗的臨床研究整體持續時間相對較長。

上述負責人還提到，由于九價疫苗相比二價、四價疫苗多出5至7個病毒樣顆粒，導致其技術難度、高昂的三期臨床整體費用（近5-7億元）、大規模生產復雜性和相關制造成本（由于在VLP粒子聚合、維持VLP粒子穩定性及表達以及建立可靠的后續凈化程序）等，這些因素與九價疫苗研發時間均密切相關。

今年3月，康樂衛士在北交所招股書中披露的研究細節也提到HPV疫苗三期研究的時間跨度：公司九價HPV疫苗(女性適應證)三期臨床試驗后續需進行9次病例監測階段隨訪，每次隨訪時間間隔為6個月。這個過程已經需要超過4年的時間。

可以看到，康樂衛士的九價苗盡管已經在三期階段，但招股書顯示，該公司計劃于2025年完成第6次病例監測隨訪后，進行三期臨床試驗期中分析，預計2026年底完成全部受試者隨訪并提交九價HPV疫苗上市申請，2027年九價HPV疫苗正式獲批上市。

沃森生物關于九價HPV疫苗進入三期研究的公告

9月7日，沃森生物公告稱，九價HPV疫苗啟動Ⅲ期臨床試驗，此時距離該疫苗2018年1月獲得臨床批件已經過去四年多的時間?？梢灶A見的是，進入三期臨床試驗以后，相關工作仍需要數年時間。

那么，對于有了二價HPV疫苗研發經驗的企業而言，是否意味著九價苗的研發更加容易？沃森生物曾在九價HPV疫苗獲得臨床試驗批件的公告中提到，公司開展的二價HPV疫苗III期臨床試驗為九價HPV疫苗的臨床研究奠定了堅實基礎。

對于上述問題，瑞科生物相關負責人向澎湃新聞記者表示，目前九價HPV疫苗保護效力的評價金標準仍以預防高級別癌前病變為主，相信這是從事九價疫苗研發的企業均要用臨床數據回答共同的問題。

九價苗的最小接種年齡是九歲，必然要求更小年齡的人群入組，這是否影響了相關疫苗的研究進展？上述負責人認為，該因素的影響并沒有那么大。雖然因倫理要求，限制了臨床研究無法直接通過病理學檢查證實九價苗對未成年女性的有效性，但公司會首先在成年女性群體證實其九價疫苗的保護效力，而后通過免疫原性非劣效的橋接試驗，利用血液的中和抗體水平判斷疫苗效果；另一方面，經過近幾年各個層面的宣教工作，人們對HPV疫苗的接受度也越來越高。

一針難求，為什么HPV疫苗提高產能難？

2018年，九價HPV疫苗在內地上市，在此之前，不少內地居民到香港接種該疫苗。當時就曾出現暫停供應、供不應求等情況。

“經過長達五年較為穩定的市場需求發展， 2018年全球HPV疫苗的需求迎來重大拐點，全年較2017年增長一倍有余，并仍在持續攀升。”2020年8月，默沙東方面曾向澎湃新聞表示，對于需求激增，基于HPV疫苗生產的復雜性、長達四年的生產周期、不可或缺的嚴格質量管控，以及重大基礎設施投入等因素，無法如愿迅速增加供應。

對于HPV疫苗的產能，瑞科生物此前披露的數據顯示，一期最高可實現HPV九價疫苗年產1000萬劑。按照三針的接種劑次來計算，這些產能僅可滿足300多萬人的接種。“一針難求”的大背景下，為什么不盡可能提高產能？

瑞科生物相關負責人在采訪中介紹，由于我國《疫苗管理法》等現行疫苗管理條例規定，中國境內使用的疫苗不可以外包代工生產，因此需要每家企業自建疫苗商業化生產基地。由于九價苗生產工藝復雜、質量管理要求高，符合中國和海外監管GMP要求的疫苗工廠至少需要10億元，而且從決定建廠到首批疫苗進入市場，至少也需要四至五年的時間。

來源：萬泰生物半年報

同樣在推進九價苗的萬泰生物在半年報中披露，萬泰生物總投資7億元的九價宮頸癌疫苗基地建設（一期），累計實際投入資金5.3億元；總投資12.49億元的九價苗二期擴產建設項目，累計實際投入資金3043.78萬元。

默沙東在產能提升方面同樣投入巨大。2019年，默沙東投入超過10億美元擴建已有的生產設施產能，并建造新的設施。今年4月，默沙東重申提升HPV疫苗可及性的承諾時提到，公司在生產方面進行了大量投資，近期擴建了位于美國弗吉尼亞州埃爾克頓的疫苗生產設施，在監管部門的審核批準下，完成建設面積12萬平方英尺。

技術層面，目前國內外各家企業在九價HPV疫苗采取了不同的表達系統，如默沙東用的是釀酒酵母，萬泰生物、康樂衛士用的是大腸埃希菌，瑞科生物用的是漢遜酵母。上述負責人指出，不同的表達系統，后期在做工藝放大時，面臨的難度也不同，這也會影響產能的釋放。

“無論是工藝技術，還是資金投入，均是九價苗產能釋放的重要影響因素?！鄙鲜鲐撠熑颂岬?，對于企業來說，在進行產能設計時，不僅要考慮市場需求，也需要綜合自身的資金、技術實力、產業化團隊等情況。

另一位業內人士也向澎湃新聞記者提到，疫苗屬于特殊的生物制品，需要嚴格的冷鏈體系，對于企業來說，產能越大，越要解決這些問題，如果跟不上很容易造成疫苗的浪費。

盡管國產九價HPV疫苗的研發和產能建設仍需要一段時間，但業內普遍認為，國產HPV疫苗的入局，長期來看，是解決九價HPV疫苗“一針難求”問題的重要方式。此外，由于目前國內二價HPV疫苗逐漸放量，供應較為充足，也有醫生呼吁，不必為了等高價HPV疫苗，而錯過最佳的接種年齡。