“擴(kuò)齡也搶不到！”

“不擴(kuò)齡都約不上，擴(kuò)了是不是更難約了？”

“好消息，但供給得跟上啊！”

“不是不打，是真的約不上！”

近期，九價HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗的接種年齡從16歲至26歲擴(kuò)展到9歲至45歲女性的消息引發(fā)關(guān)注。除了欣喜于這款預(yù)防宮頸癌的疫苗將造福更多女性群體之外，更多人發(fā)出了上述感慨，直指九價HPV疫苗“一針難求”的情況。

HPV疫苗是一種可以預(yù)防宮頸癌的疫苗，因此又常被稱為宮頸癌疫苗，也是目前世界上唯一可以預(yù)防癌癥的疫苗。目前，國內(nèi)共有五款HPV疫苗，包括三款進(jìn)口疫苗和兩款國產(chǎn)疫苗（均為二價），其中被認(rèn)為能提供更多保護(hù)的九價苗，其生產(chǎn)制造商只有默沙東一家。

沃森生物、萬泰生物、瑞科生物、康樂衛(wèi)士、博唯生物等國內(nèi)企業(yè)均在推進(jìn)國產(chǎn)九價疫苗的研發(fā)，這些潛在產(chǎn)品也被認(rèn)為是解決當(dāng)前“一針難求”的新希望。但這一天并不會很快，據(jù)東亞前海證券研報，預(yù)計2025年及以后可能會有多款九價HPV疫苗陸續(xù)上市。

九價HPV疫苗“一針難求”的現(xiàn)狀擺在大眾和所有企業(yè)面前，為什么無論是研發(fā)速度還是產(chǎn)能均無法提速？業(yè)內(nèi)人士分析指出，這受到疾病特征、技術(shù)、資金、商業(yè)策略等多方面因素的影響。

歷經(jīng)10多年才上市，HPV疫苗臨床研究難在哪？

雖然新冠疫情之下的新冠疫苗讓人們看到了疫苗研發(fā)的加速度，但實際上，從疫苗研發(fā)歷史來看，大部分疫苗從最初啟動到最終上市需要消耗數(shù)年甚至十幾年的時間。以兩款已獲批的國產(chǎn)二價HPV疫苗為例，前后均經(jīng)歷了十多年的時間。

萬泰生物（603392.SH）曾在2021年11月在投資者互動平臺表示，二價HPV疫苗項目從2003年啟動，2017年11月完成三期臨床申報上市，2019年12月30日獲批上市，2020年5月正式投入市場。按照這個時間線來計算，從啟動到上市中間歷經(jīng)17年。

今年3月底，沃森生物（300142.SZ）控股子公司澤潤生物技術(shù)有限公司的二價HPV疫苗（畢赤酵母）終于獲批上市。回看歷史，這款自主研發(fā)的疫苗早在2011年6月就獲得了藥物臨床試驗批件，2020年6月申請新藥上市許可獲得《受理通知書》，前后歷時11年的時間。

國家衛(wèi)健委《宮頸癌診療指南》2022版

為什么HPV疫苗的研發(fā)需要如此之久？國內(nèi)九價HPV疫苗研發(fā)企業(yè)之一瑞科生物的相關(guān)負(fù)責(zé)人向澎湃新聞記者介紹，這與HPV病毒本身感染特點、HPV疫苗臨床研究終點的選擇有關(guān)。

上述負(fù)責(zé)人介紹，絕大多數(shù)宮頸癌與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染有著明確關(guān)聯(lián)。從HPV感染發(fā)展到宮頸癌這個過程可能長達(dá)十年，需要依次經(jīng)歷一過性感染、持續(xù)感染、癌前病變等階段。但絕大多數(shù)人感染后可能會通過自身免疫系統(tǒng)清除，不一定發(fā)展成為宮頸癌階段。癌前病變根據(jù)嚴(yán)重的程度分為低級別和高級別。其中，高級別癌前病變被普遍認(rèn)為具有較大可能發(fā)展為宮頸癌。因此，預(yù)防高級別癌前病變往往作為宮頸癌疫苗的首要臨床研究終點。

上述負(fù)責(zé)人進(jìn)一步介紹，按照現(xiàn)有的監(jiān)管要求，在研預(yù)防性HPV疫苗想要證明其保護(hù)效力，三期臨床研究階段必須獲得預(yù)防高級別癌前病變的數(shù)據(jù)，這是目前此類疫苗臨床研究終點的金標(biāo)準(zhǔn)。綜合受試者數(shù)量和臨床試驗現(xiàn)場的HPV感染率情況，三期臨床達(dá)到該終點至少需要3年至5年的時間。因此，HPV疫苗的臨床研究整體持續(xù)時間相對較長。

上述負(fù)責(zé)人還提到，由于九價疫苗相比二價、四價疫苗多出5至7個病毒樣顆粒，導(dǎo)致其技術(shù)難度、高昂的三期臨床整體費用（近5-7億元）、大規(guī)模生產(chǎn)復(fù)雜性和相關(guān)制造成本（由于在VLP粒子聚合、維持VLP粒子穩(wěn)定性及表達(dá)以及建立可靠的后續(xù)凈化程序）等，這些因素與九價疫苗研發(fā)時間均密切相關(guān)。

今年3月，康樂衛(wèi)士在北交所招股書中披露的研究細(xì)節(jié)也提到HPV疫苗三期研究的時間跨度：公司九價HPV疫苗(女性適應(yīng)證)三期臨床試驗后續(xù)需進(jìn)行9次病例監(jiān)測階段隨訪，每次隨訪時間間隔為6個月。這個過程已經(jīng)需要超過4年的時間。

可以看到，康樂衛(wèi)士的九價苗盡管已經(jīng)在三期階段，但招股書顯示，該公司計劃于2025年完成第6次病例監(jiān)測隨訪后，進(jìn)行三期臨床試驗期中分析，預(yù)計2026年底完成全部受試者隨訪并提交九價HPV疫苗上市申請，2027年九價HPV疫苗正式獲批上市。

沃森生物關(guān)于九價HPV疫苗進(jìn)入三期研究的公告

9月7日，沃森生物公告稱，九價HPV疫苗啟動Ⅲ期臨床試驗，此時距離該疫苗2018年1月獲得臨床批件已經(jīng)過去四年多的時間。可以預(yù)見的是，進(jìn)入三期臨床試驗以后，相關(guān)工作仍需要數(shù)年時間。

那么，對于有了二價HPV疫苗研發(fā)經(jīng)驗的企業(yè)而言，是否意味著九價苗的研發(fā)更加容易？沃森生物曾在九價HPV疫苗獲得臨床試驗批件的公告中提到，公司開展的二價HPV疫苗III期臨床試驗為九價HPV疫苗的臨床研究奠定了堅實基礎(chǔ)。

對于上述問題，瑞科生物相關(guān)負(fù)責(zé)人向澎湃新聞記者表示，目前九價HPV疫苗保護(hù)效力的評價金標(biāo)準(zhǔn)仍以預(yù)防高級別癌前病變?yōu)橹鳎嘈胚@是從事九價疫苗研發(fā)的企業(yè)均要用臨床數(shù)據(jù)回答共同的問題。

九價苗的最小接種年齡是九歲，必然要求更小年齡的人群入組，這是否影響了相關(guān)疫苗的研究進(jìn)展？上述負(fù)責(zé)人認(rèn)為，該因素的影響并沒有那么大。雖然因倫理要求，限制了臨床研究無法直接通過病理學(xué)檢查證實九價苗對未成年女性的有效性，但公司會首先在成年女性群體證實其九價疫苗的保護(hù)效力，而后通過免疫原性非劣效的橋接試驗，利用血液的中和抗體水平判斷疫苗效果；另一方面，經(jīng)過近幾年各個層面的宣教工作，人們對HPV疫苗的接受度也越來越高。

一針難求，為什么HPV疫苗提高產(chǎn)能難？

2018年，九價HPV疫苗在內(nèi)地上市，在此之前，不少內(nèi)地居民到香港接種該疫苗。當(dāng)時就曾出現(xiàn)暫停供應(yīng)、供不應(yīng)求等情況。

“經(jīng)過長達(dá)五年較為穩(wěn)定的市場需求發(fā)展， 2018年全球HPV疫苗的需求迎來重大拐點，全年較2017年增長一倍有余，并仍在持續(xù)攀升。”2020年8月，默沙東方面曾向澎湃新聞表示，對于需求激增，基于HPV疫苗生產(chǎn)的復(fù)雜性、長達(dá)四年的生產(chǎn)周期、不可或缺的嚴(yán)格質(zhì)量管控，以及重大基礎(chǔ)設(shè)施投入等因素，無法如愿迅速增加供應(yīng)。

對于HPV疫苗的產(chǎn)能，瑞科生物此前披露的數(shù)據(jù)顯示，一期最高可實現(xiàn)HPV九價疫苗年產(chǎn)1000萬劑。按照三針的接種劑次來計算，這些產(chǎn)能僅可滿足300多萬人的接種。“一針難求”的大背景下，為什么不盡可能提高產(chǎn)能？

瑞科生物相關(guān)負(fù)責(zé)人在采訪中介紹，由于我國《疫苗管理法》等現(xiàn)行疫苗管理條例規(guī)定，中國境內(nèi)使用的疫苗不可以外包代工生產(chǎn)，因此需要每家企業(yè)自建疫苗商業(yè)化生產(chǎn)基地。由于九價苗生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量管理要求高，符合中國和海外監(jiān)管GMP要求的疫苗工廠至少需要10億元，而且從決定建廠到首批疫苗進(jìn)入市場，至少也需要四至五年的時間。

來源：萬泰生物半年報

同樣在推進(jìn)九價苗的萬泰生物在半年報中披露，萬泰生物總投資7億元的九價宮頸癌疫苗基地建設(shè)（一期），累計實際投入資金5.3億元；總投資12.49億元的九價苗二期擴(kuò)產(chǎn)建設(shè)項目，累計實際投入資金3043.78萬元。

默沙東在產(chǎn)能提升方面同樣投入巨大。2019年，默沙東投入超過10億美元擴(kuò)建已有的生產(chǎn)設(shè)施產(chǎn)能，并建造新的設(shè)施。今年4月，默沙東重申提升HPV疫苗可及性的承諾時提到，公司在生產(chǎn)方面進(jìn)行了大量投資，近期擴(kuò)建了位于美國弗吉尼亞州埃爾克頓的疫苗生產(chǎn)設(shè)施，在監(jiān)管部門的審核批準(zhǔn)下，完成建設(shè)面積12萬平方英尺。

技術(shù)層面，目前國內(nèi)外各家企業(yè)在九價HPV疫苗采取了不同的表達(dá)系統(tǒng)，如默沙東用的是釀酒酵母，萬泰生物、康樂衛(wèi)士用的是大腸埃希菌，瑞科生物用的是漢遜酵母。上述負(fù)責(zé)人指出，不同的表達(dá)系統(tǒng)，后期在做工藝放大時，面臨的難度也不同，這也會影響產(chǎn)能的釋放。

“無論是工藝技術(shù)，還是資金投入，均是九價苗產(chǎn)能釋放的重要影響因素。”上述負(fù)責(zé)人提到，對于企業(yè)來說，在進(jìn)行產(chǎn)能設(shè)計時，不僅要考慮市場需求，也需要綜合自身的資金、技術(shù)實力、產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊等情況。

另一位業(yè)內(nèi)人士也向澎湃新聞記者提到，疫苗屬于特殊的生物制品，需要嚴(yán)格的冷鏈體系，對于企業(yè)來說，產(chǎn)能越大，越要解決這些問題，如果跟不上很容易造成疫苗的浪費。

盡管國產(chǎn)九價HPV疫苗的研發(fā)和產(chǎn)能建設(shè)仍需要一段時間，但業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，國產(chǎn)HPV疫苗的入局，長期來看，是解決九價HPV疫苗“一針難求”問題的重要方式。此外，由于目前國內(nèi)二價HPV疫苗逐漸放量，供應(yīng)較為充足，也有醫(yī)生呼吁，不必為了等高價HPV疫苗，而錯過最佳的接種年齡。