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撰文丨甲遇庚

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，無論一手煙，還是二手煙，吸煙都會對呼吸系統產生不利影響。在新冠疫情時代，吸煙還會增加患新冠肺炎的風險。即便如此，“吸煙有害健康”這句話的威力也僅停留在煙盒上。煙民的隊伍只增不減。

此前，《柳葉刀》發表的一份報告稱，自1990年以來，全球煙民人數增加了1.5億，達到11億的歷史最高水平，而這一增長帶來的代價也是巨大的，僅2019年一年，就有近800萬人因吸煙導致死亡。

同樣，《柳葉刀》發表的另一項研究指出，飲酒不能帶來任何健康益處，適量飲酒有益的說法根本就不存在。而酗酒已成為全世界范圍內導致中青年男性死亡的頭號“兇手”。

但這些科學研究并沒有能喚醒吸煙及喝酒者，試圖控制吸煙與嗜酒以降低死亡率的努力以失敗告終。

已有充分的證據表明，長期的物質使用障礙（包括吸煙和酗酒）與許多常見的疾病和狀況有關，如肺癌、肝病和精神類疾病。然而卻很少有可用的治療策略，這主要是由于科學家們對相關生物機制的理解仍存在差距。

近日，北卡羅來納大學醫學院的研究團隊在 Molecular Psychiatry 期刊發表了題為：Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits 的研究論文。

該研究確定了與吸煙和酗酒性狀有關的基因，這些基因在某些類型的神經元中高度表達，并觸發其他細胞在大腦中傳遞化學信號。此外，該研究通過將遺傳風險因素與其靶基因聯系起來，有助于完善吸煙、酒精使用和一般成癮表型的神經生物學假設。

在此前一項關于雙胞胎的研究中，該團隊發現，除了家庭問題或個人創傷等環境因素外，遺傳因素可能解釋了為什么有些人會濫用藥物。

通過全基因組關聯研究（GWAS），研究人員已成功確定與吸煙和酗酒性狀相關的遺傳變異。然而，絕大多數風險變異存在于基因組的非編碼區域。這意味著，這些區域的基因不會將它們的遺傳信息直接翻譯成具有已知生物學功能的蛋白質。因此，在非編碼區域實際上發生了什么仍然是未知的。

2020年3月，該團隊在 Nature Neuroscience 上發表的一項研究中開發一種名為Hi-C耦合-基因組數據注釋和功能分析（H-MAGMA）的方法，該方法可以通過整合腦細胞染色質的相互作用圖譜來改善對大腦疾病風險基因的預測。該團隊將 H-MAGMA 應用于5種精神疾病和4種神經退行性疾病，以探索與每種疾病有關的生物學途徑。

在這項新研究中，該團隊將 H-MAGMA 擴展到了吸煙和酗酒性狀的 GWAS ，并確定其假定的靶基因以進一步表征。他們發現，吸煙和酗酒性狀可能影響導致成癮的神經回路，包括前額皮層、伏隔核、杏仁核和中腦（MB）多巴胺能神經元（DN），如腹側被蓋區和黑質。

研究人員認為，大腦獎勵回路中染色質結構的表征對于理解與物質使用相關的基因調控機制至關重要。

由于神經元是物質使用行為的主要驅動因素，他們分析了背外側前額葉皮層（PFC）中與物質使用障礙有關的多巴胺能神經元和皮質神經元（CN）的染色質結構，然后將 H-MAGMA 應用于 GWAS 對尼古丁依賴、每天吸煙、酒精使用障礙和酗酒相關的匯總統計數據，以識別與每個性狀相關的風險基因，并將確定的風險基因映射到與吸煙和酗酒性狀相關的關鍵途徑，包括藥物代謝過程和神經元凋亡。

研究人員發現，風險基因在大腦皮層谷氨酸能、中腦多巴胺能、GABA能和5-羥色胺能神經元中高度表達。這表明它們是理解遺傳風險因素影響吸煙和酗酒機制的相關細胞類型。

最后，研究人員確定了吸煙和酗酒性狀之間的多效性基因，并假設它們揭示了物質使用成癮的不可知且共同的神經生物學機制。多巴胺能神經元中多效性基因的數量約為皮質神經元的26倍，因此，多巴胺能通路在介導一般成癮表型中發揮了關鍵作用。

他們還發現，與吸煙有關的基因與疼痛感和對食物的反應以及其他藥物（如可卡因）的濫用有關。與酒精使用相關的基因與壓力和學習以及其他藥物（如嗎啡）的濫用有關。

鑒于目前缺乏對藥物使用障礙（SUD）的治療選擇，研究人員還使用了 EnrichR 藥物特征和藥物矩陣數據庫。這是一種綜合基因分析工具，可以根據遺傳證據識別潛在的 SUD 候選藥物。他們確定了幾種明顯富集吸煙和酗酒性狀的候選藥物，包括情緒穩定劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、西酞普蘭和丙咪嗪等，這與這些藥物對一些被診斷為尼古丁或酒精依賴患者的潛在治療效果一致。

該研究指出，成癮相關的風險基因與其他類型精神疾病相關的分子途徑存在一定程度的融合。這些發現表明，有充分的流行病學和遺傳學證據支持精神疾病和藥物使用之間的共病性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01558-y

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01169-7

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31310-2

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0603-0

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