技術商業化亮點·GreenLight Biosciences

核心技術價值

GreenLight Biosciences 打通由靶點發現到規模化生產的全平臺通路，尤其是在 RNA 生物農藥原料生產環節達成規模化生產的核心能力，將 dsRNA 的生產成本控制在 1 美元/g，并且能夠保證生產 dsRNA 的技術級活性成分。

產業痛點錨定

化學農藥在農業生產因其連續、頻繁使用，抗藥性發生日趨嚴重，面臨著病害防效下降、農藥殘留超標以及食品安全存在隱患等重大問題，而 RNA 生物農藥則為打破這種局面提供更為高效的新策略。

化學農藥向生物農藥轉變的過程中，缺乏精準有效、低成本、多適應癥的生物農藥來源，而 RNA 生物農藥靶標特異性強，作用機制清晰，對非靶標生物綠色安全無殘留，且開發成本低的突出優勢使其成為現下備受關注的新型綠色農藥產品。

應用場景選擇

GreenLight Biosciences 的 RNA 生物農藥產品靶向灰霉病菌、鐮刀菌、兩斑葉螨、鱗翅目等病蟲害生物，靶向對象多元，集中開拓影響廣泛、損害嚴重、市場空間廣闊的植物動物保護應用場景。

市場探索進程

走多元化的市場推進路線，關注大企業合作，借力合作伙伴共同推廣。與拜耳、三星生物、Germains Seed Technology 等在農化、種子等領域領先的上下游企業共同推進市場布局。

產品商業化具備清晰的階段層次邏輯，產品迭代創新立足市場需求、政策趨勢、技術儲備等因素有條不紊地推進。

國內借鑒意義

1） 政策監管角度，企業應與政府構建起有效的聯絡，積極引導政府在監管實施上的放開或簡化。

2）成本控制角度，基于農化行業的成本敏感性，精細化管理是行業企業不可忽視的管理運作模式。

3）技術商業布局角度，充分發揮底層技術共性優勢，走多技術并聯研發路線，實現收益最大化。

4）產業整體角度，國外農化企業積極參與賽道布局，國內布局企業則尚在少數。在農業動植物保護綠色化、精準化的趨勢下，國內農化企業面臨技術與商業層面的轉型升級。

由于 RNA 生物農藥具有精準、高效、綠色無污染等優勢，受到了植物保護領域的重視，將其稱為“農藥史上的第三次革命”。隨著拜耳公司表達昆蟲 dsRNA 的抗蟲玉米 MON87411 獲得了多個國家的安全證書，引起了各大傳統農化公司投入大量人物力進行開發與布局，此外還吸引了資本市場的注意，涌現出一批基于 RNAi 技術進行病蟲害防控的新興公司，加速 RNA 生物農藥的產業化步伐，其中 GreenLight Bioscience 針對 RNA 生物農藥在研發生產中的快速布局，搭建其領先行業的 RNA 生產平臺，成為 RNA 生物農藥賽道上備受關注的創新企業代表。

圖源：GreenLight Biosciences官網

近日，GreenLight Biosciences、RiNova、CSO Italy 和 UNAPera 簽署了一項協議，致力于為意大利農場開發基于RNA的農業害蟲解決方案并實現商業化。該協議旨在就 GreenLight Biosciences 的低至無殘留 RNA 技術解決方案開展專利合作，該解決方案旨在控制真菌、病毒和侵害農作物的昆蟲，以符合歐盟“Farm to Fork” 的戰略，即到 2030 年將傳統農藥的使用量減少 50%。

本期內容知耕對 GreenLight Biosciences 研發生產技術中值得被關注與借鑒的經驗，以及公司在 RNA 生物農藥板塊的商業化探索進行分享。

GreenLight Biosciences 差異化的 RNA 制造平臺

圖源：GreenLight Biosciences官網

■ 如何實現 RNA 生產的低成本、高質量？

與 GreenLight Biosciences 的 RNA 生產相比，其他替代性的 RNA 生產方法通常存在開發速度緩慢且成本更高的不足：

1) 基于細胞發酵的 RNA 生產沒有達到人類健康用途所需的質量或無法滿足農業中廣泛應用的對成本考量。

2) 傳統的無細胞過程，例如體外轉錄 (IVT)，對于農業應用來說成本過高，并且需要復雜的專業輸入鏈條。

而GreenLight Biosciences 能夠克服大規模制造挑戰的兩大關鍵因素在于：

1) 專有的無細胞生產方式，能夠以低于 1 美元/克的價格交付生產技術級的活性成分 (TGAI) RNA

2) 可擴展且靈活的生產架構，可適應多種應用的生產制造

■ 如何擴大 RNA 生產？

圖源：GreenLight Biosciences官網

1）無細胞 RNA 生產過程

該過程使用無害的大腸桿菌菌株來制造無細胞反應的起始材料，以及制造催化 RNA 分子產生和組裝的酶。此外，還制造了“質粒”短 DNA 環，為無細胞 RNA 生產提供“組裝指令”。

而后，這三種物質將被放入一個大桶中，桶中裝有 RNA 和 DNA 的組成部分——核苷。酶會激發漂浮的核苷中的能量，使他們依據質粒的指令進行排列。這一過程的速度是細菌細胞生產速度的 10 倍，每批生產大約需要 3 小時，同時所得產物純凈度也會更高，純度約為 50%-65%。

2）1250 升的規模反應器

RNA 生產的過程需要保證氧氣與其他營養物質的供給，同時去除二氧化碳。一系列的操作在小規模進行時是容易的，但當生產規模擴大時，經濟效益低下、燃燒風險增加等問題就會逐漸顯現。而 GreenLight Biosciences 則在逐步解決這些問題的過程中，把 RNA 生產規模水平提升到更為領先的水平。據 GreenLight Biosciences 信息顯示，GreenLight Biosciences 第一次實驗是在 50 微升的微型反應器中進行的，RNA 物質產量僅有 0.05 毫升。而后 GreenLight Biosciences 分別在容量為 10 升、150 升的反應器中進行實驗。最后，在 2019 年，公司開始建造羅切斯特工廠，最終實現在 1250 升的反應器中生產 RNA。

3）RNA 擴大生產中的成本與風險控制

擴大規模的同時，同樣重要的是保持成本的下降。例如批量購買大腸桿菌生產 RNA 所需的，由酵母副產品制成的核苷酸溶液，為了控制成本，可以選擇向已形成規模經濟，具有專業工藝的酵母行業購買。

規模擴大的過程中，應對未來需求持有預見性。當市場被打開亦或是客戶提出更高的需求時，公司應當確保能夠滿足。另一方面，當規模擴展到一定程度，不能再擴大規模時，則應選擇增加工廠數量，而不是繼續擴大規模，以避免潛在風險帶來的損失。

圖源：GreenLight Biosciences官網

GreenLight Biosciences 在動植物保護中的商業化探索

■ 七條農業產品管線

1）科羅拉多馬鈴薯甲蟲。在該產品管線上，GreenLight Biosciences 進行了 100 多次現場試驗，開發出一種用量僅為 9.9 克/公頃，即會導致科羅拉多馬鈴薯甲蟲停止進食并因自身的毒素而死亡的有效植物保護解決方案。瞄準價值 3.5 億美元的保護農作物免受甲蟲侵害的市場。公司預計 EPA 將在 2022 年批準該產品，并計劃在 2023 年實現全面商業化。

2）保護蜜蜂。GreenLight Biosciences 在獲得了拜耳 RNA 生物農藥知識產權組合中的部分專利后，公司用于開發基于 RNA 的一種糖漿，該糖漿能夠阻止瓦螨的生殖。目前該產品管線已在多個州進行現場試驗，公司預計該產品將于 2022 年向 EPA 提交審批。

3）灰霉病。2021 年 GreenLight Biosciences 的 dsRNA 設計序列在美國和歐洲進行的田間試驗表明，其第一個潛在殺菌劑產品降低了草莓上的灰霉病水平。該產品的開發預計還需要一到兩年時間，公司計劃是在 2025 年推出其第一款季節性產品。

4）鐮刀菌。正在開發控制和鐮刀菌并減少新型脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）的策略，為農業種植者和價值鏈創造更高效的產品。

5）兩斑葉螨。針對該產品管線，目前 GreenLight Biosciences 在控制這一類螨蟲的解決方案方面取得了重要進展。在應用 GreenLight Biosciences 序列的 10 天內，測試中的葉子顯示出具有統計學意義的死亡率，成年雌螨在體外的存活率接近于零。

6）鱗翅目。目前 GreenLight Biosciences 研發團隊正就這一產品管線與世界一流的外部合作伙伴合作。與參照系相比，小菜蛾死亡率增加 50%，秋粘蟲幼蟲體重降低 90%。目前該管線仍處于籌備階段。

7）葡萄白粉病。在 GreenLight Biosciences 的第一季現場試驗中，能夠證明葡萄白粉病的控制與當前領先的化學控制產品相當。這是第一個使用 dsRNA 進行真菌控制的已知現場測試。公司預計該產品管線的最終產品開發預計還需一年時間，公司預計在 2025 年推出第一個殺菌劑產品。

■ 廣泛的產業鏈上下游開拓

圖源：GreenLight Biosciences官網

2021 年 2 月 12 日，CDMO 企業三星生物制品公司與 GreenLight Biosciences 簽署新 mRNA 疫苗的原料藥供應協議；2022 年 1 月 31 日， GreenLight Biosciences 和種子處理技術的行業領導者 Germains Seed Technology 宣布達成研究合作協議，該協議促進了 RNA 用于種子處理農業產品的首次商業應用……迄今為止，GreenLight Biosciences 已與農業、制藥、消費品和能源行業的學術研究機構和上下游企業建立戰略合作伙伴關系，逐步為自身整合出更開闊更利好的產業生態。

知耕Tech

商業成熟度CML評估模型

新興農化公司及大量資本加入到 RNA 生物農藥開發的行列，極大地促進了 RNA 生物農藥的研發及商業化進程。在國外，包括 GreenLight Biosciences 在內，還有AgroShperes，Renaissance Bioscience，PlantArcBio 等多家企業代表賽道中的創新力量，而在國內則有植生優谷、硅羿科技、小默生物在 RNA 生物農藥及 RNA 規模化生產當中不斷取得創新進展。