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段大躍:掌表型組學之舵,助精準醫學起航

2022-06-07 16:52
來源:澎湃新聞·澎湃號·政務
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“綠水青山枉自多,華佗無奈小蟲何!

千村薜荔人遺矢,萬戶蕭疏鬼唱歌。

坐地日行八萬里,巡天遙看一千河。

牛郎欲問瘟神事,一樣悲歡逐逝波。”

2022年1月21—22日,北京舉辦的“名老中醫藥專家傳承團隊領軍人才研修班”線上會議中,西南醫科大學中醫藥表型組學中心主任、西南醫科大學附屬中醫醫院及醫學電生理學教育部重點實驗室特聘教授段大躍,在受邀作題為“中醫藥傳承創新在建立和發展現代新精準醫學科學中的引領地位”的主旨報告時,深有感慨地以毛澤東主席的詩作借喻近幾年來在全世界暴發的“COVID-19”新冠肺炎疫情。

這是時隔數十年后,人類再一次面臨疫情考驗,因為沒有特效藥,這場新冠肺炎疫情在全世界范圍內一直沒有得到很好的控制。

值得慶幸的是,中國在疫情控制上有著良好的表現,也正因如此,世界對中國抗疫措施的關注度迅速攀升。

而空前規模的中醫藥介入,防治關口前移,在贏得這場抗疫斗爭中發揮著至關重要的作用。中醫承包的江夏方艙醫院更是一度實現了“0轉重,0死亡,0醫護感染”的奇跡!這也使得人們對中醫藥這一傳承了千百年的中華瑰寶有了更新的認識。

“中醫藥學是中國古代科學的瑰寶,也是打開中華文明寶庫的鑰匙。”借鑒這一觀點,段大躍提出:“我們可以認為,表型組學正是打開中醫藥學寶庫的鑰匙!開展中醫藥表型組學研究,不僅對傳統中醫藥傳承創新具有重要意義,而且可以奠定中醫藥在發展現代新精準醫學科學中的引領地位。”

《科學中國人》封二人物段大躍(二排右)

韶華時節櫛風沐雨,

腳踏荊棘砥礪前行

段大躍與醫學研究的結緣之路并非一條康莊坦途。事實上,他是我國恢復高考制度之后的首批大學生,但與如今“按部就班”的莘莘學子不同,在走上考場之前,15歲就高中畢業的段大躍已經下鄉當知青四年有余。

彼時,段大躍是一名中學的民辦教師。雖然走在鄉間泥濘坎坷的道路之上,但他堅信這條道路的終點一定通往繼續考學的夢想。于是,在認真完成教學工作之余,段大躍幾乎將自己所有的空閑時間都用來汲取各方面的知識,其中也包括中醫學。

有趣的是,段大躍對醫學的向往背后,還藏著一個“自醫”的愿望——青年時期,他患有高度近視,嚴重影響著他的工作與生活。于是,段大躍便將治愈的希望寄托在中醫書籍上,從總論到各論,他全部細細研讀了一遍。雖然最后醫者仍未能自醫,但收獲的醫學知識卻為他將來的醫學事業奠定了基礎。而這場“動心忍性”的人生磨煉,更培養了他吃苦耐勞的良好品質和充滿正能量的人生態度。

1977年高考后,一封來自湖南醫學院(現中南大學湘雅醫學院)的錄取通知書結束了段大躍“夜半蛙鳴伴入眠”的鄉村生活。

雖然那時醫學并不是段大躍最大的志趣所向——在眾多學科之中,他對有機化學有著特殊的好奇心。但當真正進入湘雅醫學院,全身心投入醫學課程的學習后,他卻發現“一切都是命運最好的安排”:他很快被藥理學的魅力折服,認識到“藥理學是連接基礎研究和臨床的橋梁”。

在大學二年級時,他洋洋灑灑寫下一篇4頁紙的個人心得,滿懷熱情地交給了著名心血管藥理家陳修教授,直抒胸臆地表達了想要跟隨教授做藥理學研究的決心。從此,陳修教授就成為段大躍“亦師亦友”的知音,“在我的醫學科研道路上,陳修教授是我的科學之父、我的良師,而在生活等方面,則是益友”。

不僅如此,大學期間,段大躍還遇到了往后余生中最大的助力——同班同學葉玲玉。二人相識于微時,憑借對醫學探索不竭的進取之心走到一起,終在同窗5年后走入婚姻殿堂,傾畢生所學共譜家庭和事業的新篇章。

大學畢業后,段大躍被分配到湖南省臨武縣中醫院工作,雖然只有短短兩年的中醫臨床實踐經驗,卻為這位親眼見證了中醫藥臨床療效的年輕醫師奠定了中醫思想基礎,培育了中醫情懷。

1984年7月,懷揣成為藥理學家的初衷,段大躍考入了中山醫科大學攻讀藥理學碩士研究生,追隨著導師孫家鈞教授的腳步,走進了心血管藥理學領域。“我的課題是從眼鏡蛇心臟毒中尋找新的治療心衰的強心藥”,段大躍進一步解釋道。在當時,此類研究實驗包含著十分驚險又重要的一環——取蛇毒。

“眼鏡蛇是我當年研究的對象。采取蛇毒的時候,我需要親自用手擠壓眼鏡蛇的唾液腺,將蛇毒液擠入被它咬住的燒杯中。剛開始真的是非常緊張和恐懼,畢竟眼鏡蛇是劇毒生物,但是必須面對,害怕沒有用。”據回憶,段大躍首次采樣便拿到干燥以后的蛇毒有10克之多,“到最后,我都不知道擠了多少條蛇了。”他笑著說。

其間,段大躍還擔任年級級長,負責研究生的管理工作,“這對我的領導能力和人際溝通能力是一次極好的鍛煉”。

膽大心細、心向真理、聰敏好學、善于交際、成績優異、伉儷同心、家庭幸福……段大躍在研究生階段似乎便已經拿到了令人羨慕的人生“劇本”,但他始終覺得,自己的“科研功力”仍然不夠扎實。

段大躍葉玉玲夫婦

學而無涯遠赴海外,

保持熱愛如鯨向海

1987—1991年,段大躍留校任教,經歷人生中第二次“為人師”的階段。其間,一個念頭也逐漸開始在他心中萌生:既然西方的醫學科學相對先進,為什么不能去學習一下呢?

無獨有偶,彼時正逢一位加拿大教授前來訪學,經由他的推薦,段大躍順利地抓住了進一步拓展自身科研視野的機會,于1991年進入加拿大麥吉爾大學(McGill)醫學院攻讀藥理學博士。

而他的夫人葉玲玉——廣州市第一人民醫院一名出色的婦產科醫生,也于1993年進入段大躍所在的蒙特利爾心臟研究中心實驗室,與他共同開展科研工作。

“做科研,就要從‘鉗工’做起”,段大躍選擇了如此質樸的一句話來概括多年科研的心得。當然,此處的“鉗工”并非簡單的字面意思,而指從零做起、扎實工作、努力求索、敢于創新的態度和悟性。

初至加拿大,成為國際知名研究房顫問題的心臟病專家斯坦利·納特爾(Stanley Nattel)教授的學生,段大躍的研究方向從血流動力學轉到了電生理學。

但當時斑片鉗電生理技術仍處于發展的起步階段,實驗設備條件和計算機都比較差,“那時候要把實驗結果打印成一張能夠用于發表的圖像,有時要花費兩天兩夜”。慶幸,天道酬勤、力耕不欺,很快他便憑借著扎實的醫學理論基礎和“鉗工”精神,開始在心肌細胞膜離子通道領域嶄露鋒芒。

所謂細胞膜離子通道,指的是一類特殊的跨細胞膜被動運輸離子的通路,其對離子的通透性與多種生命活動過程密切相關,例如中樞神經系統的功能、心臟搏動、平滑肌和骨骼肌收縮、激素分泌等。

“我的導師起初讓我從心房肌細胞入手,研究抗心律失常藥物對鉀離子通道的作用機制”,不久,這項研究成果便被發表在權威的藥理學雜志《藥理學和實驗治療學雜志》(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)上。

令段大躍始料未及的是,這篇文章在學術界廣受好評,這大大激發了段大躍的科研信心。而與此同時,他發現原本應該被“瞬間激活”且“轉瞬即逝”的鉀離子通道電流下面卻隱藏著一個“永不消逝的電流”。

“在后續的實驗中,我基于觀察到的這種現象修改了實驗設計。正常的動作電位大約為350毫秒,但我卻把電壓鉗制時間延長到了5秒,發現電流依然存在。因此我就可以肯定這不是瞬間鉀電流的一部分,后來再經過多角度的論證,發現它是一個氯離子電流,這就是一個全新的方向了。”段大躍說。

據悉,氯離子通道轉運通常被認為是陰離子轉運的代表,其轉運形式及轉運通道蛋白的狀態對細胞的功能而言顯得尤為重要。除了細胞電生理外,細胞的免疫應答、細胞增殖與分化、細胞容積、遷移等都有氯離子通道的參與。循著這一極具開創性的發現,段大躍將博士的5年時光全部傾注于探究氯離子通道的研究之上。

早在20世紀90年代,段大躍在讀博士期間便已經在心血管領域的權威期刊《循環研究》(Circulation Research)上發表了4篇相關學術文章,且以榮登“年度優秀學生名單”(Dean’s List)的優秀成績畢業,獲得哲學博士學位,還因此收到了數所高校拋來的博士后研究的橄欖枝。

段大躍很快就選定了美國內華達州立大學醫學院作為科研的“下一站”。事業上的下一個十年,段大躍在氯離子通道的理論基礎上,通過克隆的基因表達方法研究氯離子通道的分子機制,在《自然》(Nature)、《循環研究》(Circulation Research)等世界權威雜志發表了數篇原創性學術文章,很快便在功能性基因組學領域也奠定了堅實的基礎,且于2005年晉升為美國內華達州立大學藥理學終身副教授,2009年又晉升為終身教授。

段大躍團隊合影

心中有光素履以歸,

求達真理心若芷萱

事業上的“一帆風順”背后,其實潛藏著段大躍明晰的科研目標規劃與不竭的進取信念。若要用一個詞來概括他的科研態度,那一定非“革故鼎新”莫屬。

“在接觸到基因組學技術后,我下一步的想法就是應用功能性基因組學和功能性蛋白質組學來探究心臟細胞的氯離子通道基因表達和心血管疾病之間的關系和機制。”

而研究這一問題的疾病動物模型,則是由段大躍的夫人葉玲玉親手完成的,“因為我太太是婦產科醫生,手巧心細。制作某些心肌缺血和再灌注的病理模型需要將小鼠的冠狀動脈進行反復結扎,一根冠狀動脈細如發絲,這需要花費極大的精力,難度很大”。

科研路遠,幸遇知己。在葉玲玉的協助下,段大躍出色地完成了多個研究項目,并提出了“氯離子通道表型組”的概念,詮釋同一個細胞上多種氯離子通道的功能。

通俗意義上講,這其實與交響樂團的組成極為相似,只有每位樂手都各司其職,才能譜出優美動聽、波瀾壯闊的輝煌樂章。而這,也正是表型組學的本質——段大躍將這一概念于2008年首次發表在權威期刊《生理學雜志(倫敦)》(Journal of Physiology—London)上。

埋首醫學行業多年,段大躍再次取得開創性進展,成為心腦血管表型組學、藥物表型組學和中醫藥表型組學的首創專家。

“表型組是由基因組和環境因素所決定的所有表型的總和。”憑借擲地有聲的理論依據和前衛的論證角度,段大躍很快蜚聲國際。2009年,他在內華達州立大學分子醫學中心創立了心血管表型組學研究中心,并相繼出任美國藥理和實驗治療學(ASPET)學會心血管藥理委員會常委和授獎評審委員會主席、中國藥理學會北美分會首任會長、網絡藥理專業委員會副主任委員、世界中醫藥學會聯合會臨床研究數據監察專業委員會副會長及美國、加拿大、英國、中國香港等多個研究機構基金評審委會的評審專家。

科研進程再攀巔峰,暢游在表型組學的藍海之中,段大躍卻再遇阻礙:西醫理論中對“疾病”的定義方式,與表型組學所倡導的“因人制宜、綜合定義”有著本質上的沖突。

西醫通常以某個生理系統或器官的病理變化的一個臨床表型(例如血壓升高)來進行“疾病”(例如高血壓病)的定義和分類診斷及治療。而中醫學則講求因時、因地、因人制宜,根據人體機能動態變化的病因、性狀、部位、范圍、環境等要素的綜合臨床表現,以“證候”定義疾病進行辨證論治。

段大躍認為,中醫的證候就是臨床表型組,而中藥方劑是藥物表型組,辨證論治則是臨床表型組學與藥物表型組學的臨床實踐。因此,段大躍很快便意識到,不但表型組學是進行中醫藥學現代化研究最合理、最實際的切入點之一,是目前最適合于研究中醫證候(臨床表型組)和方劑(藥物表型組)的前沿科學之一,而且傳統中醫藥學可以解決西醫無法定義表型組的難題!

懷此信念,他向時任人大副委員長韓啟德院士匯報了中醫藥表型組學計劃,后經韓院士引薦,段大躍結識了我國中西醫結合先驅陳可冀院士,并與其助手殷惠軍教授合作開展中醫藥表型組學研究。同時,段大躍與中國中醫科學院王永炎院士和王忠教授團隊在中藥表型組學和方劑組學領域進行了緊密合作,并共同主編了3期《科學引文索引》(SCI)專刊。

身居海外時,段大躍一直持續關注國內中醫藥表型組學研究的發展態勢,2017年,他來到西南醫科大學建立了世界首個中醫藥表型組學中心。

提及回國的考慮,段大躍說:“當時我沒想那么多,哪里更適合發展表型組學研究,我就去哪里。”而當被問及心中埋藏的“家國情懷”時,他卻說:“家國情懷不是說出來的,而是要身體力行推動科學發展,是做出來的。我不覺得我做的是一件多偉大的事情,我只是在努力追求心中的科研夢想,跟所有奮斗在業內的伙伴一樣,我們都是科研路上的追夢人。”

但其實,言語間的云淡風輕背后,蘊藏的卻是主動放棄終身教授職位的無悔和不得不與定居美國的兒女們長久分離的現實。石以砥焉,化鈍為利,段大躍夫婦心懷“青云之志”回歸中醫,希望為我國中西醫事業發展添上濃墨重彩的一筆。

段大躍一家人

醫學革命迫在眉睫,

懸壺濟世至道岐黃

人類正在邁向精準醫學時代,一場徹底改變現代臨床醫學科學的革命已經到來,并為傳統中醫藥學發展帶來了歷史性機遇。

“我們應通過建立以中醫證候結合現代醫學臨床證據的表型組隊列和數據庫,以新興的表型組學和藥物表型組學作為全新的研究范式,整合應用基因組學、蛋白質組學、代謝組學、表觀基因組學、宏基因組學、相互作用組學等最新前沿科學技術,來還原中醫證候和中藥方劑在整體觀和辨證論治指導下的分子機制,從而使中藥方劑的‘君臣佐使’組方原則,網絡化、多靶點藥理機制和臨床應用個體化等特征及相關臨床價值均能得到現代化、多組學的系統整合性及涌向性科學評估,不僅能將傳統中醫藥以全新的多組學臨床循證來進行科學的總結和定義,建立具有中醫藥特色的臨床診治和療效評價體系,更重要的是可以指導如何在整體水平重新準確地認知疾病,建立新的疾病知識網絡,并創立一個更為準確的以表型組為基礎的疾病定義和分類系統,從而達到增進預防和臨床診治疾病的準確性的終極目標。因此,中醫藥表型組學不僅是打開中醫藥寶庫大門的鑰匙,也是這場醫學革命中建立和發展新精準醫學科學的重要理論基礎和臨床應用證據源泉。”介紹起自己多年來堅持的研究內容,段大躍的語氣從容而篤定。

如今,我國至寶——岐黃之術的傳承之道,在以段大躍為代表的眾多研究者的共同努力下,已逐漸撥云睹日。

中醫循證醫學將一掃從前的局面,改頭換面、蒸蒸日上。未來,雖然前路“道阻且長”,學者們將繼續啟車行進,致力使更多疾病和疫情遠離人類健康,共同書寫醫學發展的華美篇章。

一如毛主席多年前揮毫寫下的詩篇《七律二首·送瘟神》其二中所描摹的那樣,“春風楊柳萬千條,六億神州盡舜堯。紅雨隨心翻作浪,青山著意化為橋。天連五嶺銀鋤落,地動三河鐵臂搖。借問瘟君欲何往,紙船明燭照天燒”。

專家簡介

段大躍,曾任美國內華達州立大學醫學院藥理學終身教授,現任內華達州立大學終身榮譽教授,西南醫科大學中醫藥表型組學中心主任、西南醫科大學附屬中醫醫院及醫學電生理學教育部重點實驗室特聘教授;國際著名表型組學專家、心血管藥理學家和離子通道研究專家,心腦血管表型組學、藥物表型組學和中醫藥表型組學的首創專家。

在世界權威科學雜志《自然》(Nature)、《生理學評論》(Physiological Review)、《循環》(Circulation)、《循環研究》(Circulation Research)等發表多項原創研究成果。

歷任中國藥理學會北美分會首任會長、恩科心血管研究院首任院長、世界中醫藥學會聯合會臨床研究數據監察專業委員會副會長及道地藥材多維評價專業委員會副會長、中國國家自然科學基金委員會重點學科特邀評審委員、國家中醫藥管理局“岐黃學者”遴選工作委員會專家委員等職務。

2021年,西南醫科大學學者首次入選“中國高被引學者”榜單(位列全國174名),段大躍是校內成功入選的兩名學者之一。

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