鄭宸｜我們?yōu)楹稳晕垂タ税柎暮Ｄ。?/h1>

2022-06-13 13:45

來(lái)源：澎湃新聞·澎湃號(hào)·湃客

字號(hào)

文 _ 鄭宸（復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院）

“每個(gè)人都認(rèn)識(shí)一些癌癥康復(fù)者，但沒(méi)有人認(rèn)識(shí)一個(gè)阿爾茨海默病的康復(fù)者?！奔又荽髮W(xué)洛杉磯分校教授戴爾 · E. 布來(lái)得森（Dale E. Bredesen）在《終結(jié)阿爾茨海默病》一書中如是寫道。不同于癌癥、心血管疾病等奪人性命但又尚存生機(jī)的病癥，阿爾茨海默病是一種蠶食心智的絕癥，患者一旦確診便開(kāi)始了一段“漫長(zhǎng)的告別”：漸漸地與他人生疏，與外界隔絕，最終在自我意識(shí)的淪喪中與世長(zhǎng)辭。

終結(jié)阿爾茨海默病
戴爾 · E. 布來(lái)得森
湖南科學(xué)技術(shù)出版社 2018

目前，全球約有3000萬(wàn)至3500萬(wàn)人罹患阿爾茨海默病。[1]我國(guó)有近1000萬(wàn)名患者，其造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的1.47%，而隨著人口老齡化的加劇，全球的阿爾茨海默病患者人數(shù)預(yù)計(jì)將在2050年激增至1.52億，我國(guó)也將面臨4000萬(wàn)患者的醫(yī)療照護(hù)難題。[2,3]

自1906年德國(guó)醫(yī)生阿洛伊斯 · 阿爾茨海默（Alois Alzheimer）報(bào)告第一起表現(xiàn)為進(jìn)行性遺忘癥狀的病例以來(lái)，科學(xué)與技術(shù)上長(zhǎng)足的進(jìn)步已經(jīng)讓人類能夠探索廣袤的太空，可面對(duì)顱骨中小小的“三磅宇宙”，我們依舊束手無(wú)策。就阿爾茨海默病而言，無(wú)論是在臨床診療、病因探究，還是在新藥研發(fā)方面，都充斥著不少困難。2021年4月28日發(fā)布的首份《中國(guó)阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告》指出，“公眾認(rèn)知程度低、患者就診率低、缺少創(chuàng)新且有效根治手段等，是我國(guó)阿爾茨海默病診療過(guò)程的基本現(xiàn)狀”。

目前，阿爾茨海默病的臨床診斷大多使用量表評(píng)估，輔以腦影像與生物標(biāo)志物水平進(jìn)行判斷。然而，由于患者的行為表現(xiàn)不穩(wěn)定、磁共振成像的結(jié)果不直觀、正電子成像費(fèi)用高昂、生物標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)尚不成熟，以及其他如路易體癡呆和血管性癡呆等疾病混雜等諸多難點(diǎn)，使得阿爾茨海默病的診斷并非易事。國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)發(fā)布的《2021年世界阿爾茨海默病報(bào)告》指出，全球有四分之三的失智癥患者尚未獲得診斷，而哪怕獲得了醫(yī)生的診斷，對(duì)死后的患者進(jìn)行尸檢的結(jié)果也表明其誤診率高達(dá)30%。在我國(guó)，高達(dá)93.98%的病人尚未得到臨床診斷，剩下約6%的確診患者中，僅36.79%在一次就醫(yī)后就被成功確診，在第二次和第三次就醫(yī)之后才獲診斷的比例分別為30.03%和22.15%。[4] 

大眾對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)知的匱乏以及大范圍的污名化更為上述境況雪上加霜。絕大多數(shù)人認(rèn)為，老年人記憶下降是自然衰老的過(guò)程，沒(méi)必要主動(dòng)就診。這一觀念使得僅有一成患者通過(guò)體檢或認(rèn)知篩查獲得診斷，其他大部分患者則因此錯(cuò)失了在輕度認(rèn)知障礙階段延緩病情發(fā)展的寶貴時(shí)間。在我國(guó)，“老年癡呆”是阿爾茨海默病更廣為人知的名字，“老年”與“癡呆”相結(jié)合，立馬就在人們心中刻畫出一個(gè)瘋癲老人的形象，而非洲等其他地區(qū)更是借助超自然概念，即 “上帝或祖先的詛咒，魔鬼的詛咒”，助長(zhǎng)了疾病的污名化。來(lái)自社會(huì)的壓力和自我的羞恥感，使得患者及其家庭往往會(huì)隱瞞病情，延誤診治。

圖源：Unsplash ?Josh Appel

成功確診并不意味著治療過(guò)程將會(huì)是一片坦途，相反，我們能做的依然十分有限?，F(xiàn)有的方法只能通過(guò)藥物阻止病程進(jìn)展，但由于價(jià)格昂貴、療效不佳和副作用多等原因，只有六成患者仍在堅(jiān)持服藥，其余患者中有一半曾服藥但已停用，另一半則從未服藥。[4]診斷與治療上的窘境令人咂舌，但從根本上講，還是因?yàn)槿藗儾⑽磁灏柎暮Ｄ〉陌l(fā)病原因。

早在對(duì)第一位阿爾茨海默病患者的尸檢中，醫(yī)生們便觀察到了兩處明顯的病理變化：其大腦神經(jīng)元之間遍布著大量深色的斑塊以及因部分死亡神經(jīng)元糾纏在一起而形成的纖維纏結(jié)。在后來(lái)的研究中，前者被命名為β淀粉樣蛋白，沉積在神經(jīng)元周圍如同四處堆放的垃圾；后者被稱作過(guò)度磷酸化的tau蛋白，通過(guò)破壞細(xì)胞中的運(yùn)輸管道而產(chǎn)生毒性。因此，科學(xué)家很自然地提出了兩種病因假說(shuō)—β淀粉樣蛋白假說(shuō)與tau蛋白假說(shuō)，并將它們視作阿爾茨海默病的元兇。

圖源：Unsplash ?Robina Weermeijer

一切似乎如此明了，但就在人們基于上述假說(shuō)開(kāi)發(fā)清除兩種“病根”的藥物時(shí)，臨床研究卻發(fā)現(xiàn)，哪怕蛋白斑塊和纏結(jié)纖維大大減少，患者的認(rèn)知功能依然沒(méi)有得到改善。更有甚者通過(guò)針對(duì)健康人群的研究表明，一些健康老年人在進(jìn)行腦影像檢查時(shí)，也被發(fā)現(xiàn)有大量斑塊，甚至出現(xiàn)神經(jīng)元死亡、海馬體受損和腦萎縮的現(xiàn)象，但他們的認(rèn)知功能正常，量表得分也與他人無(wú)異。β淀粉樣蛋白和tau 蛋白與阿爾茨海默病發(fā)病之間的“雞與蛋之爭(zhēng)”由此展開(kāi)。

除了最經(jīng)典的這兩種假說(shuō)，學(xué)界也在不懈地針對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理，提出膽堿能損傷假說(shuō)、基因突變假說(shuō)、炎癥反應(yīng)假說(shuō)、鈣平衡失調(diào)假說(shuō)、氧化應(yīng)激假說(shuō)、腦腸軸假說(shuō)、病毒假說(shuō)、血腦屏障損傷假說(shuō)……各種假說(shuō)看似五花八門，但它們既難以在理論上全面解釋疾病相關(guān)的各種現(xiàn)象，也難以在臨床試驗(yàn)中被一一驗(yàn)證。

為了弄清病因，科學(xué)家的做法是先在動(dòng)物身上造出阿爾茨海默病的模型，再在此基礎(chǔ)上開(kāi)展后續(xù)研究。在體外實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)人員會(huì)在不同的條件下處理一皿一皿的神經(jīng)細(xì)胞，試圖探索在什么樣的條件下，對(duì)細(xì)胞造成的損傷才能和患者體內(nèi)發(fā)生的相同。某些方法可能在細(xì)胞水平“所向披靡”—促使神經(jīng)元表達(dá)出與β淀粉樣蛋白或tau蛋白相關(guān)的蛋白質(zhì)，甚至造成部分神經(jīng)元死亡。

可是，組成單一的細(xì)胞與幾十億到上百億神經(jīng)元構(gòu)成的大腦相比，還是過(guò)于簡(jiǎn)單。同樣的方法照搬到活體研究中，要么過(guò)于溫和而不能造成損傷，要么過(guò)于嚴(yán)重而直接導(dǎo)致動(dòng)物死亡。哪怕剛剛好誘導(dǎo)出了損傷，由于動(dòng)物和人在大腦的復(fù)雜度上依舊相差若干數(shù)量級(jí)，其簡(jiǎn)單的行為模式與語(yǔ)言能力的缺失，也讓人難以確定它們是否表現(xiàn)出了與人類患者相同的認(rèn)知損傷。再加上使用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物將產(chǎn)生的高昂成本，學(xué)術(shù)研究在造成疾病這一關(guān)就被卡得死死的，下游的新藥研發(fā)也就難上加難了。

在抗阿爾茨海默病藥物研發(fā)的競(jìng)賽中，各大藥企已累計(jì)投入超過(guò)6000億美元，瞄準(zhǔn)過(guò)1000多種分子，約300款藥物曾成功殺入臨床試驗(yàn)階段，但僅有7款藥物獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 批準(zhǔn)上市。[5, 6]然而上市遠(yuǎn)非終點(diǎn)，在大海撈針般挑選出來(lái)的7款藥物中，他克林由于副作用過(guò)大，于2012年在美國(guó)退市；曾被視作行業(yè)希望的單抗藥物aducanumab在2021年6月7日獲批之前便飽受爭(zhēng)議，上市后又由于費(fèi)用高昂、腦水腫等嚴(yán)重副反應(yīng)頻發(fā)，不僅銷售慘淡迫使公司降價(jià)50%，更被歐洲藥品管理拒絕在歐洲上市；我國(guó)自主研發(fā)的新藥甘露特鈉雖已進(jìn)入醫(yī)保目錄，但因其作用機(jī)制不甚明了，療效存疑，也處于極大爭(zhēng)議之中。

本文選自《信睿周報(bào)》第69期

現(xiàn)行的新藥研發(fā)范式多以靶點(diǎn)為核心。靶點(diǎn)是調(diào)控疾病的關(guān)鍵，理論上，只要藥物能夠作用于靶點(diǎn)，就能改善病情。在過(guò)去幾十年的抗阿爾茨海默病藥物的研發(fā)中，業(yè)界主要關(guān)注患者腦中的β淀粉樣蛋白斑塊。雖然在臨床研究中，一系列單抗藥物確實(shí)減少了被試者腦中的β淀粉樣蛋白，但對(duì)于認(rèn)知表現(xiàn)的改善卻極為有限。這些藥物之所以無(wú)效，可能因?yàn)棣碌矸蹣拥鞍妆旧砭褪且粋€(gè)錯(cuò)誤的靶點(diǎn)， 或者這些藥物沒(méi)有參與正確的生理病理機(jī)制，又或者藥物的干預(yù)錯(cuò)過(guò)了正確的疾病階段。

即使靶點(diǎn)明確，開(kāi)發(fā)能夠減緩認(rèn)知功能衰退的新藥也非易事。在人的大腦之中，血液和腦組織之間存在著一層致密的血腦屏障，正常情況下，它就像守護(hù)大腦的衛(wèi)兵，嚴(yán)格控制著進(jìn)出腦組織的物質(zhì)， 只放行對(duì)大腦有益的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而將有毒分子擋在門外。在藥物研發(fā)中，絕大部分藥物小分子和幾乎所有大分子在經(jīng)吸收到達(dá)血腦屏障時(shí)，衛(wèi)兵們總會(huì)將它們判定為“異己”并拒之門外。如果抵達(dá)不了作用部位，哪怕是再有效的藥物，想要發(fā)揮藥效也是無(wú)稽之談。

由于牽涉復(fù)雜的認(rèn)知功能，要在臨床試驗(yàn)中對(duì)藥物的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)也十分困難。認(rèn)知量表評(píng)分一直是臨床研究中評(píng)價(jià)認(rèn)知水平的金標(biāo)準(zhǔn)，也是在抗阿爾茨海默病的新藥研發(fā)階段最常用的工具之一。然而，不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)程序和打分人員的差異通常會(huì)顯著影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在臨床試驗(yàn)中，過(guò)強(qiáng)的安慰劑效應(yīng)也使得藥物治療組和僅服用不含藥物的安慰劑組之間的療效難分伯仲，因而難以排除心理因素對(duì)病癥的改善作用。將血漿或腦脊液中的多種β淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白用作臨床評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物是當(dāng)前研究的大趨勢(shì)，但學(xué)術(shù)研究的對(duì)象難免過(guò)于單一，沒(méi)有在實(shí)際臨床上會(huì)出現(xiàn)的各種基礎(chǔ)疾病的干擾，再加上腦脊液取樣所需的腰椎穿刺的勸退效果和尚未普及的檢測(cè)技術(shù)，生物標(biāo)志物的應(yīng)用大多也僅限于研究。

更為實(shí)際的問(wèn)題在于，由于阿爾茨海默病發(fā)展緩慢、病程較長(zhǎng)，直接導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)周期過(guò)長(zhǎng)和成本極高的研發(fā)痛點(diǎn)。大多數(shù)藥物從在實(shí)驗(yàn)室被發(fā)現(xiàn)起，經(jīng)歷臨床前研究與I、II、III期臨床試驗(yàn)，到最終走向臨床上市，平均需要十幾年的時(shí)間和十多億美元以及相應(yīng)人力的投入。而阿爾茨海默病的相關(guān)藥物研發(fā)僅III期實(shí)驗(yàn)就可長(zhǎng)達(dá)十年，哪怕獲得藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的加速審批，aducanumab從渤健/衛(wèi)材接手到上市也花了14年，國(guó)產(chǎn)藥物甘露特鈉更是在1997年便展開(kāi)臨床前研究，歷經(jīng)22年才終獲上市。超長(zhǎng)的研發(fā)時(shí)間使得成本也隨之攀升，在solanezumab一款藥物的研發(fā)上，禮來(lái)公司至今已開(kāi)啟過(guò)8項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，投入超過(guò)30億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)，然而其上市前景依舊不容樂(lè)觀。

數(shù)百億美金的市場(chǎng)固然誘人，但諸多技術(shù)難點(diǎn)、超長(zhǎng)的周期與超高的成本使得抗阿爾茨海默病的新藥研發(fā)注定只能是大藥企的游戲。即使資本到位，99.6%的候選藥物也都以失敗告終。[5]

雖然無(wú)論是在臨床診斷、病因研究還是在新藥研發(fā)上，想要攻克阿爾茨海默病都充滿了挑戰(zhàn)，但技術(shù)上日新月異的變革、學(xué)術(shù)上推陳出新的研究和工業(yè)界百折不撓的嘗試，都使我們可以對(duì)整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展持樂(lè)觀態(tài)度。

在診斷技術(shù)上，機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)的引入，讓影像學(xué)檢查在臨床診斷中起到越來(lái)越重要的作用，通過(guò)在人腦磁共振成像的基礎(chǔ)上輔以相關(guān)算法，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了準(zhǔn)確率超99%的診斷模型；有關(guān)生物標(biāo)志物的研究也不勝枚舉，隨著神經(jīng)絲輕鏈蛋白和其他數(shù)十種新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，以及對(duì)β淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白等各種亞型的檢測(cè)技術(shù)不斷成熟，我們離“滴血驗(yàn)病”也越來(lái)越近。

在機(jī)制研究中，由瑞典、加拿大、美國(guó)和韓國(guó)多個(gè)研究中心基于“迄今為止世界上規(guī)模最大、最多樣化的人群”的研究通過(guò)正電子成像技術(shù)，根據(jù)磷酸化tau蛋白的分布特點(diǎn)，將患者細(xì)分為四種亞型，為后續(xù)更加精細(xì)的研究打下了基礎(chǔ)；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，清華大學(xué)魯白教授的團(tuán)隊(duì)，通過(guò)基因編輯技術(shù)在大鼠中成功構(gòu)建出了在病理和行為學(xué)上都能很好地模擬人類阿爾茨海默病的疾病模型；還有發(fā)展得如火如荼的大腦類器官、光遺傳和雙光子成像等技術(shù)，也都在為機(jī)制的探索添磚加瓦。 

更重要的是，在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域不斷有新的研究與方向涌入人們的視野。在針對(duì)傳統(tǒng)靶點(diǎn)的研發(fā)中，僅單抗藥就有十幾種目前正處于臨床研究之中，其中抗tau蛋白藥物有四款處于臨床II期試驗(yàn)，抗β淀粉樣蛋白藥物有6款已完成或正處于臨床III期試驗(yàn)，lecanemab、donanemab和gantenerumab更是已經(jīng)獲得FDA突破性療法的認(rèn)證。針對(duì)新靶點(diǎn)的研究更是層出不窮。阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)發(fā)布的《2021年阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)報(bào)告》指出，基于人們對(duì)衰老和阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理更深入的了解，現(xiàn)有研發(fā)管線已經(jīng)不再專注于傳統(tǒng)靶點(diǎn)，而是針對(duì)多樣的創(chuàng)新靶點(diǎn)。目前臨床開(kāi)發(fā)階段的118項(xiàng)療法中，高達(dá)77%的候選療法針對(duì)非傳統(tǒng)靶點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，包括神經(jīng)保護(hù)、抗炎作用和線粒體調(diào)控等。能清除β淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積的首款人體疫苗也即將投入臨床試驗(yàn)，進(jìn)行療效驗(yàn)證。

圖源：Unsplash ?Towfiqu barbhuiya

除了從頭開(kāi)始研發(fā)新藥，科學(xué)家們有時(shí)也會(huì)將目光轉(zhuǎn)向已經(jīng)上市多年的藥物，試圖從中發(fā)現(xiàn)能夠改善阿爾茨海默病的藥物。在受關(guān)注度最高的一項(xiàng)研究中，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的學(xué)者通過(guò)分析數(shù)百萬(wàn)人的保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，相較于其他受保人，開(kāi)過(guò)“偉哥”處方的群體在6年后被確診為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低了69%。其他還有便秘藥普蘆卡必利、利尿藥布美他尼和抗高血壓藥帕吉林等安全性已經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的藥物，它們或與阿爾茲海默病的發(fā)病降低有關(guān)，或能改善認(rèn)知功能，抑或能減輕疾病相關(guān)的其他癥狀。

在非藥物治療研究中，香港科技大學(xué)領(lǐng)銜開(kāi)發(fā)出的新型全腦基因編輯技術(shù)，僅通過(guò)靜脈注射給藥便可實(shí)現(xiàn)高效的全腦基因編輯，“實(shí)現(xiàn)了非入侵性的、長(zhǎng)期且高效的、全腦范圍的對(duì)家族性阿爾茨海默病的精準(zhǔn)治療手段”。其他諸如純氧治療、γ波無(wú)創(chuàng)電刺激和γ頻率神經(jīng)調(diào)節(jié)等方面的研究，也是捷報(bào)頻傳。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報(bào)告，過(guò)去20年中，由阿爾茨海默病和其他形式的癡呆導(dǎo)致的死亡已躋身“十大死亡原因”之列。[7]“癡呆癥不僅剝奪了數(shù)百萬(wàn)人的記憶、獨(dú)立性和尊嚴(yán)，也奪走了我們所熟悉的親人”，世衛(wèi)組織總干事譚德塞博士如此表示。

的確，阿爾茨海默病導(dǎo)致的認(rèn)知下降在不少人看來(lái)等同于一場(chǎng)“慢性死亡”，其診療目前還存在著極大的挑戰(zhàn)。但隨著科技部在2021年9月16日發(fā)布關(guān)于我國(guó)“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目申報(bào)指南的通知，以“認(rèn)識(shí)腦”為核心、“保護(hù)腦”和“模擬腦”為目的的中國(guó)腦計(jì)劃已正式拉開(kāi)帷幕，其總體規(guī)模超百億，首年國(guó)撥經(jīng)費(fèi)31.48億元。相信在國(guó)家政策的大力支持、科學(xué)技術(shù)的飛速進(jìn)步與各界人才的不斷創(chuàng)新中，人類離攻破阿爾茨海默病的那一天將越來(lái)越近。 

[1] WHO. Dementia[Z/OL]. [2021-09-02]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.

[2] JIA L F, et al. Prevalence, Risk Factors, and Management of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Adults Aged 60 Years or Older in China: A Cross-Sectional Study[J]. The Lancet Public Health, 2020, 12(5): e661-e671.

[3] 上海醫(yī)學(xué)創(chuàng)新發(fā)展基金會(huì). 完善阿爾茨海默病防控體系的政策建議[Z], 2021.

[4] 中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì). 中國(guó)阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告(2020)公眾版[R/OL]. (2021-04-29) [2022-01-21]. https://www.adc.org.cn/index.php/book/chinaadzlxzbg2020/chinaadzlxzbg2020-381.html.

[5] CUMMINGS J L, MORSTORF T, ZHONG K. Alzheimer's Disease Drug-Development Pipeline: Few Candidates, Frequent Failures[J]. Alzheimer's Research & Therapy, 2014, 6: 37.

[6] PhRMA. Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones[R/OL]. (2018-09-12) [2022-01-21].https://phrma.org/resource-center/Topics/Research-and-Development/Alzheimer-s-Medicines-Setbacks-and-Stepping-Stones.

[7] WHO. 2019 Global Health Estimates[R/OL]. (2020-12-09) [2022-01-21]. https://www.who.int/data/global-health-estimates.

（原載于《信睿周報(bào)》第69期，題圖來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

特別聲明

本文為澎湃號(hào)作者或機(jī)構(gòu)在澎湃新聞上傳并發(fā)布，僅代表該作者或機(jī)構(gòu)觀點(diǎn)，不代表澎湃新聞的觀點(diǎn)或立場(chǎng)，澎湃新聞僅提供信息發(fā)布平臺(tái)。申請(qǐng)澎湃號(hào)請(qǐng)用電腦訪問(wèn)http://renzheng.thepaper.cn。

+1

收藏

我要舉報(bào)