從剛出生不久即可觀察到咖啡牛奶斑（CALMs），到隨著年齡增長，皮膚、椎旁等部位出現體積日益增大的瘤體，甚至有影響認知和腫瘤惡化的風險……這類疾病是一大類罕見的累及神經、皮膚等多個系統的綜合征，即神經纖維瘤病。

和目前大多數罕見病一樣，神經纖維瘤病目前尚無法治愈。該類疾病主要被分為三型，包括神經纖維瘤病1型（NF1）、神經纖維瘤病2型（NF2）和神經鞘膜瘤病（SN ）。其中，神經纖維瘤病1型占全體NF的88.9%。

對大多數公眾來說，或許從未看到過這樣的患者；但對上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院副院長、整復外科主任李青峰教授來說，這類患者頻繁地進入他的視線范圍。

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院副院長、整復外科主任李青峰教授。

近日，他在接受澎湃新聞（www.6773257.com）等媒體采訪時談起他診療過的神經纖維瘤病1型患者，“夫妻兩人都患了該疾病，且身上有瘤體，所以他們從小就無法讀書，也會被旁人歧視，最后他們只能選擇和同類病人聚集起來、結婚生子繁衍后代，因此病友聚集越來越多?！?/p>

實際上，這類患者日常近乎“隱身”?！耙驗槿菝埠蜕眢w上的缺陷，他們難以走入公眾的視野，沒法真正融入到社會中，是真正被遺忘和不被接納的一群人?！焙瓦@樣的患者打交道太多次，在李青峰看來，對待他們不僅要“治病”，更需要“醫心”。

5月17日是世界神經纖維瘤病關愛日。李青峰如是強調，“ 隨著社會逐漸文明，我們開始對這些人群有了關注和關愛，所以才有了今天的‘關愛日’， 我認為‘關愛’二字意味著‘不要讓他們再孤獨’?！?/p>

NF1基因突變，累及多系統

1型神經纖維瘤病的全球新生兒中的發病率約為1/3000，約50%患者為家族性遺傳突變，其余為散發型突變。不過，中國目前尚無該疾病的準確流行病學數據。

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科副主任醫師王智超對澎湃新聞（wwww.6773257.com）在內的媒體介紹道，1型神經纖維瘤病是遺傳性疾病，它是由于NF1基因發生突變導致的常染色體顯性遺傳病，“這種遺傳病從受精卵階段發生突變，會影響整個全生命周期，由于它影響皮膚、神經系統、骨骼，大腦認知，因此會導致不同系統非常復雜的癥狀?！?/p>

這類患者由于各種系統發育異常，會導致自己長期生活與社會相對隔離，但是他們的醫療需求卻是普通人的很多倍，也會因為瘤體導致壽命縮短，沒有規范治療的情況下比正常人縮短8-15年。

出現什么樣的癥狀需要警惕？王智超提醒，NF1疾病有一個發展的周期，在不同時期需要關注的癥狀不一樣。

第一，主要是斑，瘤體和系神經癥狀。兒童出生時發現身體和軀干上出現超過六塊多發咖啡牛奶斑，就要高度懷疑是否有可能患有神經纖維瘤病。第二，整個發育過程中，如果出現全身多發皮下可觸及結節，或者是明顯的左右側軀干不對稱，這也需要高度重視。第三是癥狀，如果外形沒有出現任何變化，但是卻出現了不可解釋的持續性疼痛和麻木，這也是值得被高度懷疑的癥狀。

另外值得關注的是，在美國、歐洲、日本等國家和地區，1型神經纖維瘤病已被認定為罕見病。此前的2018年5月，國家衛健委、科技部、工信部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局五部委聯合公布《第一批罕見病目錄》，121種疾病納入目錄，這被視為中國罕見病診療與保障工作的里程碑事件。不過，1型神經纖維瘤病未被納入上述《第一批罕見病目錄》。 

實際上，作為全國知名的神經纖維瘤病診療專家，李青峰早在國家第一批罕見病目錄征集的時候，即通過相關渠道反映希望將這一疾病納入目錄。然而，考慮到彼時國際上還沒有針對該疾病的有效藥物診療措施等因素，最終未在優先納入之列。

據王智超透露，第二次罕見病目錄征集過程中，他們對九院十幾年診療經驗和患者訴求進行了系統性地整理，也已經遞交給國家有關部門，“希望第二次能夠讓神經纖維瘤病入選目錄，入選目錄之后，會在患者就醫、社會認知度等多方面有很大提升，會幫助這些患者困境?！?/p>

李青峰也補充道，由于患者父母通常和社會處于相對隔離的狀態，這就決定他們的經濟能力非常有限，“我們如果能夠把它納入基本醫保目錄范圍，意義也將非常重大的?！?/p>

NF1藥物的“0到1”突破

罕見病的延遲診斷問題極為普遍，1型神經纖維瘤病也不例外。

王智超介紹，由于該疾病的罕見性，在很多首診患者中，通常是由患者的首發癥狀去對應科室進行檢查。如果患者以咖啡斑為主就診，他首先在皮膚科就診。如果患者的癥狀是皮下或者皮膚上小結節，他可能就診外科。“但由于癥狀是逐漸出現的，并且是一個復雜的綜合體，所以在早期就診容易存在誤診、漏診現象?！?/p>

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科副主任醫師王智超。

如何做到及時正確的診斷只是第一個難題，一旦診斷完畢，則會直接指導整個醫療服務進入下一個非常具有針對性的治療環節，這就繼續迎來第二個難點，“很多治療藥物是抑制瘤體生長的，如何在治療腫瘤和孩子生長發育間找到平衡點，是一個亟待解決的醫學問題?！?/p>

第三個難點則是，除了顯著瘤體（叢狀神經纖維瘤）外，對于1型神經纖維瘤病的其他表現，目前基本上無藥可治。也就是說，患者的可選項單一，既往除了手術減瘤性切除之外，醫生的“工具箱”里沒有其他更好的辦法解救他們。

當地時間2020年4月10日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準一款用于1型神經纖維瘤?。∟F1）兒童患者的藥品。“2020年，國際上有孤兒藥上市，這是‘從0到1’的突破?！蓖踔浅绱嗽u價道。

李青峰也談到，“目前，第一款藥物有了，會給這些病人帶來福音。如果他們能夠盡早了解干預治療，就能夠受到病情最小的傷害，這是一種需要長期和醫生合作來治療的疾病?！?/p>

值得一提的是，得益于國家賦予“醫療特區”——海南博鰲樂城的“國九條”政策，此前的2021年3月，在李青峰團隊的幫助下，博鰲超級醫院也實現了創新藥物的落地。

不過，李青峰也對澎湃新聞（www.6773257.com）記者表示，第一個藥物突破是人類科學的進步，以后還會有其他藥物陸續進入這個領域?！斑@都會把神經纖維瘤病帶入到全新的治療階段，讓它可能發展成為一個不那么影響患者未來的疾病?！?/p>

他強調，神經性纖維瘤病的表現形式豐富，“任何一個臨床治療方法都需要有臨床前瞻性研究的過程，通過這些研究我們會提出更多的綜合治療方法，因為對這樣一個疾病來說，藥物是主要的，但它肯定不是所有和全部?！?/p>

李青峰表示，其團隊目前一方面是加強機制研究，為未來找到更多治療藥物和方法，第二則形成序列治療，“就是針對各方面，使這個藥物能夠發揮出更強作用，也使我們原來的治療方法，在這個藥物輔助下能夠達到更好的效果。”

王智超也類似談到，如何治療1型神經纖維瘤病的其他表現，讓患者有更多的治療選擇，“實現從‘1到100’的突破，這是我們要攻破的難題?！?/p>

唯根治論的想法是一葉障目

需要重視的是，目前神經纖維瘤在國內仍然存在著巨大的診療困境。

王智超表示，最大的瓶頸主要在于兩個方面。第一方面，萬變不離其宗是臨床實踐方面，現在國內針對NF1治療大中心都在北上廣。但NF1的病人更多是分布在山區、鄉村，社會欠發達地區，如何讓治療和患者能夠更好匹配和對接，是目前存在的瓶頸。

第二方面是科研，“這個疾病的認知度非常低，在我們開展這個疾病這么多年工作基礎上，國家和整個科學界對于這個疾病的重視程度仍然不足?！蓖踔浅热舜饲敖y計，截至2020年底，就1型神經纖維瘤病立項的國家級科研項目不過10余項，經費總計約幾百萬?！霸谶@種困境下，這個疾病研究和診療方案上可能很難有大的突破?！?/p>

王智超認為，更多科研工作者和科研經費向這個疾病傾斜，可能是未來更進一步的前提，“因為有了更多科研工作者從不同角度去闡釋這個疾病的機理、研發藥物，才能推動中國在這個疾病診療領域走在前面，為患者提供更好的治療方式。”

王智超還對澎湃新聞（www.6773257.com）記者表示，作為罕見病，這樣疾病之前在國內并沒有完善的研究體系?！八械难芯渴且罁饨Ⅲw系，我們做追隨性研究。”但他強調，由于現在所有研究體系，包括細胞、動物都是依托于國外數據和樣本建立的，所以這對藥物和研究為中國患者服務造成了一定障礙。

他介紹到團隊近年進展，“我們依托團隊數據，首先建立了三株中國患者遺傳背景來源細胞系，來支持研究中國患者、服務中國患者特點。第二，我們依托中國患者突變高頻圖譜，構建了中國患者高頻突變的，特有轉基因小鼠模型，整個試藥過程更加符合中國患者特點，而不是做‘拿來主義’，也就是對國外患者有效就直接上到中國患者身上，從而避免對中國患者帶來的潛在風險?！?/p>

王智超表示，1型神經纖維瘤病目前不能根治，現在有創新藥物，更多是幫助疾病控制在一種相對可控制的范圍內，把這個疾病變成像高血壓、糖尿病一樣的慢性病，讓患者與該疾病共存，提高生存質量和幫助社會功能的恢復?！安贿^，我們最終目標還是希望能夠獲得更好的醫療手段?！彼曰蛑委煘槔劦?，“這個技術目前在實驗室可行，但是用到人體上還有很長的路，但我覺得完全治愈是未來的努力方向。”

李青峰則強調要警惕一種想法，即唯根治論是一葉障目的，“片面地認為不能根治就沒有意義，可能會讓很多人喪失最佳治療時機。”

他指出，1型神經纖維瘤病的疾病表現是非常豐富的，臨床上也有很多種方法可以對疾病進行干預。在所有方法治療中，最為困難的是兩種情況，“一種情況是無法用手術治療這個部位，這個部位用手術治療可能風險非常大，或者切除困難；第二種是有一些我們手術做了切除，但又會復發?！?/p>

李青峰認為，創新藥物的出現不但讓無法手術的人能夠治療，還可以減少復發。“在一些早期藥物應用中，能夠阻止損害性瘤體增長，這是我們首要達到的目標，患者就不需要接受一些大的手術治療?！?/p>

他同時提到，在其他綜合治療中，他們則希望它能夠變成如同慢性病一樣的存在。“神經纖維瘤在沒有發生惡變情況下是良性的，對一個人的影響幾乎是沒有的，只有當體積增長到一定的時候，對一些重要器官組織產生壓迫的時候，才會引起一些損害和問題?！?/p>

因此他提醒，“我們不一定是要追求完全根治，不能因為不能根治而否定治療的意義，實際上全程治療是具有十分積極的意義?！?/p>

李青峰同時談到，作為醫生，要做到三個“早”。第一個是早診斷，讓醫生、病人甚至他所在的社區了解信息。第二個是早干預，由于這個瘤體是逐漸長大的，我們需要及時配合有效的、最新的藥物、激光、手術等多種治療手段來干預。早干預可以避免瘤體生長，避免因容貌變形導致被社會隔離。第三個是早輔導，希望社會有心理義工輔導人員為幫助患者及其家庭來做心理上的健康維護。

“如果能夠做到這三個‘早’，從這個疾病特點來說，我們相信病情進展可以減到最輕，對患者的生活和心理影響會降到最低?！崩钋喾暹€強調，同時還有一個“3+1”，即患者在這個疾病發展過程中更早和醫生團隊合作?！拔覀兛梢愿鶕F在藥物的研發進展，及時匹配上最有效，最新的治療方法和藥物。”

李青峰最后總結道，關于1型神經纖維瘤病的治療，關鍵的第一點是讓病人獲得如何就醫的信息；第二，醫院作為供給方能夠提供完整有效的治療方法。而這兩者同樣重要。

“在醫療方提供不了最好的醫療治療的時候，可能會讓患者及其家庭失去一些治療信心，這樣就做不到我們說的‘三個早’和達到和患者孩子共同成長的‘3+1’的目標。”李青峰坦言，醫療的供給方目前仍然是短板。

據悉，為解決這一短板，除不斷研究以獲得更好的治療方案之外，李青峰等人計劃在國內重點地區和城市建設8-10個同質化診療中心?！巴ㄟ^同質化診療中心，我們就能夠克服我們最大的困難障礙點之一?！?/p>