約一年前，美國食品和藥物管理局(FDA)加速審批了治療阿爾茨海默病的新型藥物aducanumab，藥品上市后不斷引發爭議。據《自然》雜志（www.nature.com）報道，就在近日，美國聯邦立法者試圖修改導致該藥物獲得批準的這一流程。

負責監督藥物安全和生物醫學研究的美國眾議院能源和商業委員會(House Committee on Energy and Commerce)上周宣布，它希望賦予FDA更大的權力，即如果一家制藥公司未能在合理的時間內完成后續研究，FDA能夠撤消通過加速審批上市的藥物。

這項擬定中的條款，將作為FDA資金重新授權法案（FDA funding reauthorization bill）的一部分，或有望在9月前通過。

美國食品和藥物管理局（FDA）局長羅伯特?卡利夫(Robert Califf)承諾，將對藥品加速審批程序進行改革。

2021年6月7日，FDA宣布加速審批單抗藥物aducanumab（商品名Aduhelm）上市，用于治療阿爾茨海默病源性輕度認知障礙（MCI）及輕度阿爾茨海默?。ˋD）。aducanumab由總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物科技公司渤健(Biogen)開發，作為眾多基于β-淀粉樣蛋白假說研發的AD治療藥物之一，Aducanumab經臨床研究顯示可以選擇性結合β-淀粉樣蛋白，清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積。

然而，沒有明顯證據顯示該藥物能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床認知衰退，盡管當時一個獨立專家小組幾乎全票反對批準該藥物，FDA還是加快了對該藥物的審批。FDA顧問小組三名成員隨后辭職以抗議這一決定，該批準也隨后成為美國聯邦監管機構多項調查的對象。

Aducanuma上市后的銷售情況同樣暗淡無光。據渤健公司2021年財報，藥物自2021年6月上市以來銷售額僅300萬美元，2022年第一季度顯示，Aducanuma的銷售額為280萬美元。

Aducanumab并不是這種藥物批準途徑受到抨擊的唯一原因。自啟動以來，FDA的藥物加速審批程序已使得279種藥物進入市場，其中有近三分之二發生在過去十年之間。該程序變得越發普遍，這或許意味著其初衷的轉變，美國華盛頓特區非營利組織國家衛生研究中心（National Center for Health Research）主席戴安娜·祖克曼（Diana Zuckerman）說。

圖表顯示了自1992年以來，美國經加速審批上市的藥物增長趨勢。

“加速審批最初是針對少數藥物的特殊程序，現在大多數抗癌藥物正在經歷加速或是其它的一些加急途徑?！彼f。

此外，制藥公司遲遲未能完成他們在批準程序中所承諾的后續研究，而FDA在強制要求他們提供數據方面的權力有限。此次立法提案——在眾議院和參議院通過的過程中仍可能發生重大變化——或許能夠賦予FDA更大的權力。

在今年2月被任命前幾天，FDA局長羅伯特?卡利夫(Robert Califf)承諾，將把改革加速審批作為該機構的優先事項。接受《自然》采訪的研究人員也認為，這套程序確實需要改革以保護其完整性，而擬議中的立法條例是一個良好的開端。但他們也建議加強機構監管，同時進行其它改革，以進一步防止制藥公司濫用這條藥物進入市場的途徑。

“制藥公司并沒有按照預期使用這條加速審批的路徑，相反，太多的制藥公司寧可想方設法地尋找程序的漏洞，進而利用漏洞。”華盛頓特區的非營利性組織“患者負擔得起的藥物”(Patients for Affordable drug)的主席大衛·米切爾(David Mitchell)說，他是FDA審查抗癌藥物的獨立委員會的消費者代表。

有必要那么快嗎？

FDA在1992年創建了藥物加速審批通道，當時主要是為了應對艾滋病危機，使迫切需要的藥物立即進入市場。在這一途徑下，待審批藥物療效的證明，往往依賴于替代終點（surrogate endpoints），而不是具有臨床意義的終點(如患者存活或癥狀減輕)。替代終點可能比傳統的臨床試驗終點更快或更容易跟蹤，例如，腫瘤收縮是癌癥藥物臨床試驗中常用的替代指標，但這一指標不一定與患者的直接收益相關聯。

格雷戈.岡薩維斯（Gregg Gonsalves）是美國康涅狄格州耶魯大學的流行病學家和全球健康專家，他是當時說服FDA采用這一程序的小組成員之一。他表示:“我們推動這條加速審批的途徑被采用，是因為有人正在死去，”他說，“我本人就被檢測出艾滋病毒陽性，我感到很絕望，需要獲得希望。”

這條途徑建立后，市場中免疫藥物和抗癌藥物的數量顯著增加。其中一些藥物每年需要患者花費數十萬美元，而在許多情況下，顯示它們臨床效用的數據依然有限。岡薩維斯認為，該程序被制藥行業采用，以加快審批速度。相比于通過標準途徑，癌癥治療藥物通過這一加速途徑獲得批準，能夠平均提前三年進入市場。

美國馬里蘭州約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院(Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)的內科專家和流行病學家卡勒布.亞歷山大(Caleb Alexander)說，這一路徑的問題之一，在于制藥公司沒有遵守他們的協議，及時對藥物進行上市后的研究，充分證實藥物的益處。一些研究人員質疑，制藥公司是否有足夠的時間來產出這些數據。2021年的一項分析發現，在1992年至2016年期間獲得加速審批的藥物中，有13%到藥物沒有在五年內轉化為全面批準——在沒有轉化所需數據的情況下，它們在市場上存在的平均時間長達9.5年。

在aducanumab的案例中，FDA允許渤健公司用9年時間完成aducanumab的確證試驗，此后，渤健公司表示將在4年內完成試驗。該公司發言人表示，試驗數據(尚未公布，也未經過同行評審)顯示，一些服用該藥的患者的臨床認知衰退有所減緩。

在經過快速審批程序上市后，阿爾茨海默癥藥物aducanumab的后續臨床試驗仍在持續。

罕見病公司聯盟（Rare Disease Company Coalition）的一位發言人說，藥品上市后的試驗可能需要很長時間，尤其是對于進展緩慢的疾病，如神經退行性疾病。罕見病公司聯盟是華盛頓特區一個代表21家制藥公司的組織。此外，制藥公司招募參與者也很困難，因為人們更愿意服用經過全面批準的藥物，而不愿意冒服用安慰劑的風險。

FDA對藥品的后續監管能力也顯得頗為有限。祖克曼說，FDA并不能堅決要求一家公司停止銷售尚未獲得完全批準的藥物，而只能請求該公司自愿將其撤出市場。“一旦一種產品獲得批準，FDA就失去了巨大的影響力，”亞歷山大說。

例如，2011年，FDA撤銷了對用于治療乳腺癌的抗體藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)的加速審批，理由是缺乏臨床效益。這導致了公眾的強烈反對，乳腺癌患者給予了情緒化的證詞，希望能夠維持藥物的批準。位于康涅狄格州丹伯里的非營利組織美國罕見病協會(National Organization For Rare Disorders)在2021年的一份報告中指出，對許多人來說，加速審批程序提供了“寶貴的希望”。不過，患有多發性骨髓瘤的米切爾（Mitchell）提出了異議，他說:“FDA的工作不是給我希望。讓我活下去的不是希望，而是安全有效的藥物?！?/p>

FDA發言人杰里米?卡恩（Jeremy Kahn）在一封電子郵件中肯定地宣稱, FDA致力于確保加速審批程序的完整性，他表示，對于那些缺乏嚴重疾病治療方案選擇的人而言，他們更愿意接受新治療方法在臨床效益的“一些不確定性”。他還補充稱，絕大多數加速批準藥物的臨床效益已經得到驗證。

改變法規，還會有同樣的問題嗎？

FDA的藥物加速批準程序為其它國家樹立了榜樣。但歐盟和日本賦予了藥物監管機構更多的權力——監管機構可以要求制藥公司在規定的時間內提交驗證性試驗的數據，如果公司不這樣做，藥品的批準會被撤回。

擬議中的法規變化將對FDA產生怎樣的效果，目前不得而知。這些條款會讓FDA更容易撤銷批準，但也可能延長撤銷批準的官僚流程。祖克曼說，這會削弱條款的效力。她更傾向于堅持早前的提議，即一旦確認性試驗過期一年，批準就會自動撤銷。

祖克曼還建議FDA委員會辦公室創建一個獨立的咨詢團隊，以審查顧問小組所反對的批準案例——就像aducanumab的情況一樣。她說:“顧問小組的絕大多數投票都是建議批準，所以當他們不建議批準時，通常有一個非常好的理由?！?/p>

亞歷山大建議使用醫療保險作為杠桿。例如，位于巴爾的摩的美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)將決定對哪些藥物提供資金。今年早些時候，由于擔心aducanumab的療效，CMS表示，它將只為參加藥物臨床試驗的人支付每年28800美元的藥物費用。

這一決定幾乎是首開先河，亞歷山大認為，對于其它尚未獲得完全批準的加速審批藥物而言，CMS也應該考慮降低其報銷率。他說，這樣的舉動可能會“點燃制藥公司的怒火”，以促使其完成試驗?！霸谖覀儾恢浪幬锿暾陌踩院陀行詴r，納稅人為什么要為藥物全價埋單?”他問。

但米切爾擔心，削減報銷將使制藥公司失去制造潛在救命藥物的動力。在骨髓瘤確診后，他認為是三種加速審批的藥物讓他活了下來。

米切爾還認為，在加速審批的宏大計劃中，aducanumab的失敗只是一個“小插曲”，但他表示，這讓人們更加關注某些藥物需要進行驗證性試驗。改革并不簡單。一旦一種藥物進入市場，米切爾說，“制藥公司并不急于找到一個理由讓它停產”。

盡管如此，許多研究人員和藥物安全支持者仍然渴望看到變化。祖克曼說:“我們開始試圖修正一個偏離了初心的問題，看看吧，我們已經在這個方向上走了多遠?！?/p>