法國人De Montbeillard在18世紀末繪制了人類第一張生長曲線圖。從他兒子出生起，他每半年測量并記錄他兒子的身高，直至18周歲，從而獲得了最為完整和測量密度最大的生長曲線圖。自那時起的200多年以來，生長評估已逐漸發展成兒童保健中的一個重要組成部分。 

但令人遺憾的是，對我們至關重要的器官大腦來說，至今沒有一張類似可參考的生長發育表。來自賓夕法尼亞大學精神科和費城兒童醫院的神經學家Jakob Seidlitz博士對此即感到不滿，他在帶著他15個月大的兒子去兒科醫生那里檢查時，只能從身高和體重圖表中衡量發育速度，“令人震驚的是，醫生對（大腦）這個重要器官的生物信息了解如此之少。”

Seidlitz等人最近的一項研究或許能改變這種狀況。當地時間4月6日，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表的一項研究顯示，超過200家研究機構組成的一個國際小組繪制了涵蓋人類整個生命周期的大腦圖表，時間跨度從15周大的胎兒到100歲的老人。這張圖表顯示了我們的大腦是如何在生命早期迅速擴張，然后隨著年齡的增長慢慢萎縮。

Seidlitz以及劍橋大學自閉癥研究中心的Richard Bethlehem博士為該論文的共同通訊作者。然而值得一提的是，這是一個跨越六大洲的研究項目的成果，匯集了可能是有史以來最大的核磁共振（MRI）數據集，這些數據來自全球100多項不同研究的123984次核磁共振掃描，核磁共振參與者達到101457人。

這項研究的規模之大讓神經科學家們感到震驚。科學家們在類似的研究中不得不與重復性問題作斗爭，部分原因是樣本量小，磁共振很昂貴，這也就意味著參與實驗的人數常常受到限制。佛羅里達國際大學的認知神經學家Angela Laird評價道，“他們收集的大量數據令人印象非常深刻，確實為該領域樹立了一個新標準。”

不過，研究團隊也提醒，目前獲得的大腦圖表僅僅是一份“初稿”，目前尚不能直接用于臨床。Bethlehem解釋稱，“我們的大腦圖表研究還處于非常早期的階段，但這表明通過整合巨大的數據集來創建這些工具是有可能的。”他認為，這些圖表已經開始為大腦發育提供有趣的見解，“在未來，隨著我們整合更多的數據集和完善圖表，它們最終可能會成為常規臨床實踐的一部分。”

向全球實驗室廣發郵件：收集核磁共振數據集

盡管我們粗略地知道，人類的大腦從胎兒時期到30歲之前經歷了一個漫長而復雜的成長過程，然而大約從60歲開始逐漸衰老。但目前并沒有類似生長曲線那樣的圖表來量化與年齡相關的大腦變化。

研究團隊認為，精神疾病和老年癡呆已經構成了全球最大的健康負擔，這凸顯了規范化腦圖表的重要性，對整個生命周期的腦結構進行標準化的量化提供依據。

Seidlitz提到，制造大腦圖表涉及到多項技術和龐大的合作團隊。“有了大腦成像數據，事情比僅僅拿出卷尺測量一個人的身高或頭圍要復雜一些。”但研究人員面臨巨大的挑戰。

每個人的大腦結構都有很大的不同，關于人類大腦的研究常常需要收集大量的掃描數據，才有可能創建一套具有統計學意義的權威生長圖表。Bethlehem表示，這并不是一項容易完成的任務。

在這項研究中，研究人員并沒有親自進行成千上萬次的掃描，這將花費數十年的時間，成本也高得讓人望而生畏。他們另辟蹊徑，從此前已經完成的神經成像研究入手。Bethlehem和Seidlitz給世界各地的研究人員發了電子郵件，詢問他們是否愿意為這個項目分享他們的神經成像數據。

回復的數量之多讓他們感到驚訝。他們認為，這可能是因為COVID-19大流行讓研究人員在實驗室的時間更少，而查看電子郵件收件箱的時間比往常更多。

研究小組總共收集了101457人的123894次核磁共振掃描，這些掃描對象包含了懷孕15周的胎兒到100歲的老年人；包括正常神經系統的人的大腦，以及患有各種疾病(如阿爾茨海默氏癥)和神經認知差異(如自閉癥譜系障礙)的人的大腦。

Bethlehem說，“通過全球的共同努力，我們已經能夠做到的一件事就是將整個生命期的數據拼接在一起。它讓我們能夠測量大腦中發生的最早期、最迅速的變化，以及隨著年齡增長而出現的長期、緩慢的衰退。”

該團隊使用標準化的神經成像軟件從核磁共振掃描中提取數據，從簡單的灰質和白質等的體積開始，然后擴大細節，如皮層的厚度或大腦的特定區域的體積。隨后使用世界衛生組織（WHO）推薦的用于建模非線性成長軌跡的位置、比例、形狀的廣義加性模型（GAMLSS），創建了人類生命周期的腦圖表。

總的來說，他們估計已經用了大約200萬小時的計算時間，分析了接近1拍字節（PB）的數據。“如果沒有訪問劍橋的高性能計算集群，這真的是不可能的。”Seidlitz說。

他同時強調，“我們認為這項工作仍在進行中。這是為神經成像建立標準化參考圖表的第一步。這就是為什么我們建立了這個網站，并創建了一個龐大的合作網絡。我們希望不斷更新圖表，并在新數據可用的基礎上構建這些模型。”他們已經推出了一個網站，他們打算在接受更多腦部掃描時，實時更新他們的成長圖表。

首個大腦圖表：尚處于非常早期的研究

具體而言，GAMLSS模型對大腦四種主要組織體積的MRI數據進行了擬合，包括皮層灰質總體積(GMV)、白質總體積(WMV)、皮層下灰質總體積(sGMV)和腦脊液總體積(CSF))。

人類大腦圖表。

該研究團隊觀察到的關鍵里程碑包括，大腦皮層灰質總體積（GMV，腦細胞）從懷孕中期開始迅速增加，在5.9歲時達到峰值，隨后呈近線性下降。研究指出，這一高峰比之前的報告晚了2到3年。他們認為，此前那些報告依賴的樣本更小，年齡限制更大。

白質總體積（WMV，大腦連接）也從懷孕中期到幼兒期迅速增加，在28.7歲時達到峰值。在50年后開始加速下降。

與皮層灰質總體積（GMV）和白質總體積（WMV）相比，皮層下灰質總體積(sGMV，控制身體功能和基本行為)呈中間生長模式，在14.4歲時達到峰值。研究稱，白質總體積（WMV）和皮層下灰質總體積(sGMV)峰值均與之前的神經成像和尸檢報告一致。

相比之下，腦脊液（CSF）在2歲前呈增長趨勢，隨后在30歲前處于穩定狀態，然后緩慢線性增長，在60歲時呈指數增長。

研究還指出，從個體差異角度來看，皮層灰質總體積（GMV）個體差異早期逐漸增加，在4歲時達到峰值，而皮層下灰質總體積(sGMV)變異性則在青春期晚期達到峰值，白質總體積（WMV）在40歲左右個體間變異最大。有趣的是，腦脊液（CSF）則是在靠近人類生命末期時，不同個體之間變化最大。

此外，研究團隊還用GAMLSS建模方法評估了全腦的平均皮層厚度、總表面積和34個皮層區域體積的發展。結果符合預期，人腦皮層總面積與總體積(TCV) 在整個生命周期的發展中密切相關，兩項指標都在11-12歲時達到峰值。相比之下，皮層厚度在1.7歲時就顯著達到峰值，這與此前的觀察結果一致，即皮層厚度在圍產期增加，在后期發育時下降。

研究團隊還發現了不同區域的神經發育軌跡的峰值存在顯著的區域差異。與5.9歲時皮層灰質總體積（GMV）達到峰值相比，34個皮層區域的灰質體積達到峰值的年齡變化很大，區域在2歲到10歲之間。初級感覺區域達到體積峰值最早，峰值后下降更快；而額顳聯合皮層區域達到體積峰值較晚，峰值后下降則較慢。

總體而言，成熟較早的腹側-尾側區域皮層的體積峰后下降速度較快，而成熟較晚的背側-喙側皮層的體積峰后下降速度較慢。

研究團隊強調，值得注意的是，這種空間發展軌跡的模式再現了從“基礎感知覺-聯合皮層”梯度，而這一梯度一直與大腦結構和功能的多個方面密切相關。

神經發育里程碑。

值得關注的是，從長遠來看，研究團隊希望將大腦圖表用作臨床工具。例如，阿爾茨海默癥會導致神經退化和腦組織喪失，因此受這種疾病影響的人可能會比同齡人的大腦容量減少。然而，從大腦圖表中可以明顯看出，隨著年齡的增長，大腦的大小會自然地減小，而阿爾茨海默氏癥患者的減小速度要快得多。

“你可以想象，它們被用來幫助評估患有阿爾茨海默癥等疾病的患者，讓醫生通過比較患者的腦容量與同齡人相比變化的速度，來發現神經退化的跡象。”Bethlehem表示。

當然，論文中也明確提醒，該研究并不意味著在臨床實踐中已經達到了定量精確診斷單個患者MRI掃描的最終目標。他們的大腦圖表研究仍處于非常早期的階段。

研究團隊還希望讓大腦圖表更能代表整個人群，這就需要更多的大腦核磁共振數據。他們收集的大腦掃描數據主要來自北美和歐洲，不成比例地反映了白人、大學年齡、城市和富裕人群。該研究僅包括3個來自南美的數據集和1個來自非洲的數據集，占該研究使用的所有腦部掃描數據的1%左右。

劍橋大學認知神經學家Sarah-Jayne Blakemore說，這限制了研究結果的普遍性。

“然而，目前的工作證明了一個原則，即構建標準圖表來衡量大腦結構的個體差異，已經可以在全球范圍內和整個生命過程中實現。”研究團隊認為，這項研究為神經影像研究界提供了一套開放的科學資源，將會加速MRI數據標準化定量評估的進一步進展。