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作者｜白寧

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12月8日，新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法（此前稱BRII-196/BRII-198聯合療法）獲得中國藥品監督管理局的應急批準上市，用于治療新冠病毒。

這是國內首個獲監管機構批準上市的單抗藥物，也是中國首個全自主研發的抗新冠病毒特效藥，由清華大學與深圳市第三人民醫院及騰盛博藥合作研發而成。

消息一出，瞬時點燃了網絡平臺，如今，當子彈飛了足夠長的時間，諸多針對性研究和討論部分塵埃落定之后，我們或許可以更全面地了解這款藥。

突破

首當其沖的，自然是“0”的突破。

在此之前，根據國家衛生健康委辦公廳于2021年4月14日公布的最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》，新冠肺炎患者在醫院使用的抗病毒治療藥物是在臨床觀察研究中可能具有一定效果的治療藥物，診療方案特別標注目前對這些藥物的態度是“試用”，需要“在臨床應用中進一步評價療效”：

1、α—干擾素：成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2ml，每日2次，霧化吸入，療程不超過10天；

2、利巴韋林：建議與干擾素（劑量同上）或洛匹那韋/利托那韋（成人200mg/50mg/粒，每次2粒，每日2次）聯合應用，成人500mg/次，每日2至3次靜脈輸注，療程不超過10天；

3、磷酸氯喹：用于18~65歲成人。體重大于50kg者，每次500mg，每日2次，療程7天；體重小于50kg者，第1、2天每次500mg，每日2次，第3~7天每次500mg，每日1次；

4、阿比多爾：成人200mg，每日3次，療程不超過10天。

而根據安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法藥物（以下簡稱“安/羅聯合療法”)的研發責任人，清華大學醫學院教授、全球健康與傳染病研究中心主任張林琦介紹，安/羅聯合療法藥物通過靜脈注射的方式進入患者身體，只需要40分鐘，便可在患者體內產生抗體，“馬上起效”。這與上述的各種“試用”藥物的療效堪稱天差地別。

安/羅聯合療法針對的患者是新型冠狀病毒檢測結果為陽性，同時伴有進展為重型COVID-19危險因素的成人和青少年（≥12歲，體重≥40 kg）患者。另外，雖然主要作用以治療為主，但因為抗體在體內可存留9~12個月，對預防感染也有一定作用。

在央視“對話”欄目的采訪中，鐘南山說：“這款藥不但對重癥病人有效果，使用了以后還有比較高的抗體，對有免疫缺陷的病人，有預防作用。”

安/羅聯合療法中起作用的是中和抗體。所謂中和抗體，就是可以中和病毒的活性抗體。新冠病毒想要侵入人體，需要利用自身表面的刺突蛋白與細胞結合，就像“小偷偷開房門時使用的鑰匙”。中和抗體可以提前與病毒刺突蛋白的某個片段作用，從而阻斷這種結合，讓病毒撬“門”失敗。

從這款中和抗體的命名——安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法——可以得知，這款藥物使用了兩個新冠病毒抗體，即安巴韋單抗和羅米司韋單抗，作為一個組合。

在中和抗體型藥物研發領域，選擇組合抗體是一種常見的策略。因為單個中和抗體的靶點針對性太強（靶點即藥物與機體生物的結合部位），萬一病毒變異，靶點失效，很容易導致藥物失效，聯合型的抗體相當于雙重保障。目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）緊急授權的中和抗體藥物中，聯合型抗體有3種，分別為禮來LY-CoV016/LY-CoV555、再生元（Regeneron）REGN10933/REGN10987和阿斯利康AZD8895/AZD1061。

張林琦展示安巴韋單抗（藍色藥瓶）和羅米司韋單抗（紅色藥瓶）

安/羅聯合療法所用的抗體BRII-196、BRII-198是從206對抗體中精心挑選出來的，可以結合在新冠病毒刺突蛋白的受體結合區的不同表位。其中，BRII-196與新冠病毒刺突蛋白結合的部位屬于高度保守區域，可以降低產生突變與逃逸的概率，另一個抗體BRII-198和新冠病毒刺突蛋白結合的部位避開了和BRII-196結合點重疊的區域，在另一個表位。這一組合能夠很好的對體內的新冠病毒進行抑制，確保其不會與人體細胞相結合，從而使得患者的情況可以得到明顯好轉。

根據張林琦介紹，這樣的聯合會有組合拳的效果，即便病毒發生了變異，導致一個抗體失效，還有另一個抗體保底，所以依然可以有效應對。

12月5日，騰盛博藥發布了ACTIV-2研究3期臨床試驗分析的基于患者總人數的關鍵性數據分析結果。數據來源于美國國立衛生研究院（NIH），安/羅聯合療法的二期和三期臨床試驗的流程設計和執行均由此機構主導。整個研究在全球多個臨床試驗中心開展，包括美國、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律賓，研究包含了2021年1月至7月全球SARS-CoV-2 變異株快速出現期入組的847例入組患者，依據嚴格的隨機、雙盲、安慰劑對照的國際標準進行。在此期間，騰盛博藥只負責提供試驗所需藥物。

根據公布出來的結果，可以得到以下信息：

與安慰劑相比，安/羅聯合療法將臨床進展為重度疾病高風險的COVID-19門診患者的住院和死亡風險降低80%，具有統計學顯著意義。

治療組在28天內無患者死亡，而安慰劑組有9例患者死亡。

安全性方面，與安慰劑組相比，安/羅聯合療法治療組的3級或以上不良事件較少，且未發現與藥物相關的嚴重不良事件或輸液反應。

在目前已獲得官方許可的四款中和抗體聯合療法中，這是三期臨床表現最好的數據。

再生元（Regeneron）REGN10933/REGN10987：2020年9月29日再生元公布了第一階段275人的臨床數據，并在10月28日公布了另外524人的臨床數據。除此研究外，再生元還在開展多項臨床研究。總體臨床數據顯示，與安慰劑相比，兩個劑量REGN-COV2（2.4g和8g）都可更快緩解患者臨床癥狀，降低門診患者就醫次數（包括住院、急診等）。REGN-COV2可以將門診患者就醫次數降低57%（2.8% vs 6.5%），可以將具有一個或多個風險因素（包括年齡>50歲、BMI>30、心血管疾病、代謝疾病、肺部疾病、慢性肝病、慢性腎病、免疫低下）的高風險患者的就醫次數降低72%。

禮來LY-CoV016/LY-CoV555：2021年1月26日，禮來公司在其官網宣布，禮來中和抗體bamlanivimab（LY-CoV555）和etesevimab（LY-CoV016）聯合療法可將COVID-19住院和死亡的風險降低70％，達到了III期BLAZE-1臨床試驗的主要研究終點。

阿斯利康AZD8895/AZD1061：2021年10月公布的III期臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，輕度非住院患者通過肌肉注射600毫克劑量AZD7442，發生重癥或死亡的風險降低50%；在對出現癥狀五天內接受治療的參與者進行的預先分析結果顯示，與安慰劑相比，AZD7442將發生重癥或死亡的風險降低67%。

當然，這些數據中不論降低了80%還是70%，還都只是在臨床試驗中得出的結果，在真正投入市場之后，隨著臨床數據的增加，數據還會發生變化，增高或降低都有可能。

突變毒株的考驗

隨著新冠病毒的突變，無論是哪種類型的抗體，都將面臨病毒免疫逃逸的風險。因為中和抗體識別的位點都只是刺突蛋白上極小的一個片段。如果病毒在這個位點上發生了突變，那么針對這個位點作用的中和抗體療效就會受影響，中和效率會下降，乃至完全喪失中和能力。于是，重新測試抗體的抗病毒性也就成了必選項。

檢驗病毒突變對現有抗體藥物或疫苗影響的一種重要手段是病毒實驗。

今年11月以來，變異株Omicron出現。它被認為是目前最強的變異毒株，其刺突蛋白產生了32處突變。這么多的突變很有可能影響中和抗體識別的位點，進而威脅單克隆抗體藥物的有效性。

12月23日，北京大學謝曉亮研究組在《Nature》上發表論文《Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies》，檢測了Omicron的突變對9種獲得監管部門授權緊急使用的抗體藥物的影響。

實驗表明，針對Omicron，禮來、再生元、阿斯利康的聯合單抗都分別呈現出不同程度的失效，只有Vir-7831與DXP-604能抑制Omicron突變株。其中，Vir-7831所在位點屬于保守位點，而DXP-604則是由國內藥企丹序生物與北大謝曉亮團隊共同研發的單抗藥物，目前正在國內開展二期臨床試驗。

北大團隊檢測了九種單克隆抗體藥中和不同新冠病毒突變株的效力。研究人員從新冠康復者以及疫苗接種者體內提取血清，觀察不同稀釋倍數的血清阻斷真病毒或人工構建的假病毒感染細胞的能力。如果一個突變株需要更多的血清來中和，那么就意味著對于這個突變株，血清里的中和抗體能力下降了。

此外，論文顯示騰盛博藥獲批聯合療法中的抗體BRII-196對Omicron失活，但未顯示另一個抗體BRII-198的結果。

同一天，發表在《Nature》上的另一篇論文《Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2》顯示，針對Omicron突變株的中和實驗中，全球有代表性的19個中和抗體里僅有BRII-198仍顯示有效。論文由華裔病毒學家、哥倫比亞大學醫學院教授何大一團隊撰寫，文中補充，由于Omicron還有一些具有更多突變的分支，抗體是否仍有效需進一步檢測。

另外，清華大學實驗室近期也針對Omicron突變株做了中和實驗，結果顯示BRII-196中和Omicron的效果的確下降明顯，但BRII-198仍然保持活性，中和效果甚至相比其他突變毒株略有上升。

不過，不論安/羅聯合療法的中和抗體在體外實驗中驗證有效還是無效，結果都僅供參考，因為這些實驗都不是在人體上進行。張林琦說，“金標準一定是臨床上的，我們需要更多流行病的數據、更多當地臨床一線醫生的研究結果，才能知道病毒的致死率和傳播率到底怎么樣，逃逸能力有多強。對于整個科學界都是這樣，不到臨床，很難下結論。”

疫苗還需要么

隨著國內外多款新冠治療藥物的出現，開始有人宣稱，人們不需要疫苗了。和現實狀況相比，這實在是一個很大的誤解。

以中和抗體為例，雖然抗體藥物通過改造可以在人體內保持較長的活性，但是每出現一個新變異株都需要重新測定活性。而且Omicron已經證明，因為單抗藥物的靶向性很強，雖然通過混合使用可以擴大作用的范圍，但如果病毒的變異性過強，病毒逃逸的可能性依然很大。

根據張林琦的介紹，中和抗體藥物的生產周期需要4到5個月。因為抗體是活細胞在自然生長過程中經過發酵產出的，在此基礎上，再經過提純、過濾等一系列工藝流程，才能得到藥物，而且產能還極其有限。

又因為成本高昂，所以單抗藥物售價也頗高。目前國外同類藥物的價格是2100美金/針，這還是購買量達幾百萬份的政府采購價。國內價格雖然可能比國外低，也依然會遠遠高于疫苗。

而依照目前的病毒變異情況，隨著對病毒和中和抗體的熟悉，雖然在實驗室里挑選中和抗體的整個研發流程會被縮短，但是規模化生產階段所需的時間是無法大規模縮短的，所以病毒變異的速度很可能比藥物上市研發速度的更快。相比之下，接種疫苗可以產生很多不同的抗體，即便一部分抗體可能因為病毒突變失活，但一般仍會保留一些有效的抗體。

所以即便中和抗體藥物讓我們在對抗新冠肺炎的過程中擁有了更多的主動權，在現實中，依然不能放棄疫苗，需要堅持預防為主，治療藥物為輔的雙線并行。過去的經驗也告訴我們，在抵抗傳染性疾病上，前期的預防永遠是第一位的。

*參考資料：

Omicron突變株橫空出世，新冠抗體藥物扛得住嗎？

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》

《Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2》

《Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies》

《對話》 20211218 新冠特效藥的速度與激情

《面對面》 20211219

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原標題：《中國的新冠病毒特效藥來了，這對我們意味著什么？》

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