【編者按】

 高中學(xué)歷的徐偉給患有Menkes綜合征兒子自制化合物組氨酸銅；43歲京東集團(tuán)副總裁蔡磊確診漸凍癥后投入千萬(wàn)巨資、建立上億規(guī)模基金，推動(dòng)藥物研發(fā)自救；曾經(jīng)70萬(wàn)一針的諾西那生鈉注射液高值罕見病藥物首次納入中國(guó)醫(yī)保…… 

2021年，“罕見病”牽動(dòng)人心，在中國(guó)受到前所未有的關(guān)注。 

然而，在一個(gè)個(gè)寫滿“愛和生命”的故事背后，我們?nèi)匀恍枰逍训乜吹剑褐袊?guó)對(duì)罕見病的關(guān)注歷史尚短，未來(lái)仍充滿不確定性和諸多困難。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)張抒揚(yáng)表示，發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)罕見病的規(guī)范管理與研發(fā)激勵(lì)始于上世紀(jì)80年代，而我國(guó)多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在2015年以前都近乎空白。

罕見病患者究竟有多少、他們又各自分布在哪里；即使在頂級(jí)醫(yī)院，能勝任罕見病診療的醫(yī)生有多少？患者如何精準(zhǔn)找到他們；已在中國(guó)獲批的罕見病藥物可及性如何？更多無(wú)藥可治的疾病還需要等待多久；罕見病藥物國(guó)產(chǎn)化有多難？中國(guó)罕見病政策體系又何時(shí)成熟；新冠疫情持續(xù)肆虐的形勢(shì)之下，罕見病領(lǐng)域來(lái)之不易的推進(jìn)是否又將不得不暫停？

實(shí)際上，這不僅是中國(guó)的難題，罕見病在全球范圍內(nèi)都是巨大的挑戰(zhàn)。從疾病本身角度出發(fā)，它是人類面臨的最大醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一。與此同時(shí)，鑒于80%的罕見病為遺傳性疾病，這些患者群體基因突變值得所有人關(guān)注，因?yàn)檫@樣的風(fēng)險(xiǎn)并非和你我全然無(wú)關(guān)。

澎湃新聞在下半年采訪了罕見病領(lǐng)域的相關(guān)人士，包括患者、醫(yī)生、科研人員、藥企負(fù)責(zé)人、政策推動(dòng)者等在內(nèi)的20余位受訪者，為我們講述了罕見病之“痛”，也為未來(lái)的艱難征程投下了各自所能給出的一道光。  

“蝴蝶寶寶”、“粘寶寶”、“不食人間煙火的孩子”、“熊貓寶寶”、“瓷娃娃”……

這些看似美麗的名詞對(duì)應(yīng)的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，分別為遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）、黏多糖貯積癥（MPS）、苯丙酮尿癥（PKU）、戈謝病（GD）、成骨不全癥（OI）……公眾對(duì)此大多陌生，只是對(duì)它們的總稱——罕見病（rare disease）略有耳聞。 

罕見病通常較為復(fù)雜，如果不是特別關(guān)注的臨床醫(yī)生，可能一輩子也就記住幾個(gè)不同尋常的病例。有些罕見病在某些時(shí)候還會(huì)以類似常見病的癥狀出現(xiàn)：比如“過(guò)敏”，抑或是“腹痛”等。

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（下稱“浙大二院”）過(guò)敏科汪慧英主任醫(yī)師在接受澎湃新聞（www.6773257.com）記者采訪時(shí)以其研究的遺傳性血管性水腫（HAE）為例談到，如果有臉腫、手腳腫等表現(xiàn)的患者來(lái)過(guò)敏科就診，醫(yī)生基本上就考慮過(guò)敏，“很多過(guò)敏本身也查不出原因，醫(yī)生就給患者開抗過(guò)敏藥，而這一疾病水腫的特點(diǎn)是發(fā)作性、自限性的，患者自己能好，或者吃了藥他馬上就能好，很小一部分治不好，醫(yī)生則會(huì)認(rèn)為有些人對(duì)藥物不敏感。”

HAE在1888 年由William Osler首次報(bào)道，當(dāng)時(shí)對(duì)此病的描述為具有非常強(qiáng)的遺傳傾向，水腫可以發(fā)生在任何部位，具有局限性，伴有胃腸道癥狀。汪慧英表示，水腫除了累及顏面、四肢等之外，消化道黏膜水腫發(fā)作則會(huì)表現(xiàn)為劇烈腹痛，而更致命的是呼吸道黏膜水腫，可因喉部水腫導(dǎo)致窒息，搶救不及時(shí)可窒息死亡, 致死率高達(dá)11%-40%, 是HAE的主要死因之一。 

William Osler是約翰斯霍普金斯醫(yī)學(xué)院的創(chuàng)始人之一，被認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父。他建立的住院醫(yī)師制度影響了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。他成書于1892年的《醫(yī)學(xué)原理與實(shí)踐》是沿用至今的經(jīng)典教材。

“一般的話，59%的患者一年都會(huì)有一次喉部水腫發(fā)作。”汪慧英提及，但患者在沒有明確診斷之前，常常在皮膚科、耳鼻喉科、消化內(nèi)科等多次就診，以消化道黏膜水腫為例，劇烈腹痛就常常被誤診為急腹痛，“實(shí)在找不出原因就剖腹探查，有一篇文獻(xiàn)報(bào)道的病例曾經(jīng)一年開刀7次。”而實(shí)際上，如果患者就診時(shí)遇到的醫(yī)生恰好能意識(shí)到可能是HAE，就可以通過(guò)C1酯酶抑制物（C1-INH ）功能檢查和濃度檢測(cè)對(duì)其進(jìn)行基本診斷。 

有研究數(shù)據(jù)表明，遺傳性血管性水腫患者從發(fā)病到明確診斷，平均需要約13年。這只是罕見病診斷之難的一個(gè)縮影。 

需要注意的是，正如中國(guó)著名醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專家、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所遺傳學(xué)研究員黃尚志教授所言，看待罕見病的識(shí)別、診斷和干預(yù)，應(yīng)將其視為“一個(gè)科學(xué)發(fā)展的問(wèn)題”。他強(qiáng)調(diào)，“即使是醫(yī)務(wù)人員，對(duì)于罕見病的認(rèn)識(shí)也是逐步提高的，不同的機(jī)構(gòu)、不同的人員，認(rèn)識(shí)都是在逐步提高。” 

從全球范圍來(lái)看，目前已確定的罕見疾病已超7000種，約占人類疾病的10%，且數(shù)量在不斷增加，每年大約有250種新疾病加入罕見病名單。這些疾病或因遺傳、自身免疫、基因突變導(dǎo)致，或病因尚不明，全球大約有3.5億罕見患者。

值得注意的是，罕見病各病種發(fā)病率存在極大差異，在缺乏有效登記和流行病學(xué)調(diào)查的情況下，中國(guó)實(shí)際上難以估計(jì)罕見病人群數(shù)量。在澎湃新聞（www.6773257.com）記者獲得的一份報(bào)告中，針對(duì)中國(guó)《第一批罕見病目錄》的流行病學(xué)分析顯示，大多疾病發(fā)病率仍顯示空白。不過(guò)，也有相關(guān)研究估計(jì)，中國(guó)有2000萬(wàn)-5400萬(wàn)罕見病患者。

“在講罕見病時(shí)，我們甚至很難講近20年的情況，中國(guó)真正提出罕見病概念也就是最近10年左右，而直到最近5年政府介入之后，罕見病才真正意義上被關(guān)注起來(lái)。”浙大二院副院長(zhǎng)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟浙江省協(xié)作組主任吳志英教授在接受澎湃新聞（www.6773257.com）記者采訪時(shí)如是表示。 

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院副院長(zhǎng)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟浙江省協(xié)作組主任吳志英教授（中）

2018年5月，國(guó)家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，121種疾病納入目錄。2019年2月，國(guó)家衛(wèi)健委辦公廳發(fā)布了《關(guān)于建立全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》，為加強(qiáng)我國(guó)罕見病管理，提高罕見病診療水平，維護(hù)罕見病患者健康權(quán)益，國(guó)家衛(wèi)健委決定建立全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)。 

全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)包括1家國(guó)家級(jí)牽頭醫(yī)院、32家省級(jí)牽頭醫(yī)院和291家協(xié)作網(wǎng)成員醫(yī)院，浙大二院即為浙江省省級(jí)牽頭醫(yī)院。今年的11月1日，由吳志英推動(dòng)創(chuàng)建的浙大二院罕見病病區(qū)正式掛牌更名為“醫(yī)學(xué)遺傳科/罕見病診治中心”，成為了獨(dú)立學(xué)科。 

這是國(guó)內(nèi)唯一的罕見病病區(qū)。“大家看到我今年做了這件事，但這并不是我今年才有的想法和行為，而是我從福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院到復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院時(shí)就想干的事情。”吳志英提到，多年以來(lái)，盡管國(guó)內(nèi)醫(yī)院診療水平不斷提高，但仍以常見病和重疾為主，“沒有一支專業(yè)隊(duì)伍來(lái)看疑難雜癥和罕見病。”

李定國(guó)教授是最早關(guān)注罕見病的醫(yī)生之一，為罕見病已奔走17年。李定國(guó)是上海市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病專科主委、上海市罕見病防治基金會(huì)理事長(zhǎng)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院教授，他在接受澎湃新聞（www.6773257.com）記者采訪時(shí)表示，從臨床角度出發(fā)，呼吁的焦點(diǎn)在于讓更多國(guó)際已有藥物盡快進(jìn)入中國(guó)，讓患者用有藥可用。自此開端，隨后就有了更多讓他們始終心系的事情，他們努力推動(dòng)在中國(guó)形成完整的罕見病診療和保障“生態(tài)”。

李定國(guó)是上海市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病專科主委、上海市罕見病防治基金會(huì)理事長(zhǎng)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院教授，曾任第十一屆全國(guó)政協(xié)委員、九三學(xué)社中央委員、上海市政協(xié)副秘書長(zhǎng)。

剖析這一“生態(tài)”的自然發(fā)生過(guò)程，提高公眾對(duì)罕見病的認(rèn)知、讓罕見病患者“浮出水面”是擺在我們面前的第一道難題。

罕見病定義之爭(zhēng)

人類對(duì)罕見病的認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)始于上世紀(jì)70年代，而罕見病作為一組疾病的名稱被正式提出的時(shí)間更短。什么樣的疾病是罕見病？如果顧名思義，就是相對(duì)于常見病來(lái)說(shuō)更為罕見、發(fā)病率極低的疾病。

但從嚴(yán)格的罕見病的定義來(lái)說(shuō)，實(shí)際上目前全球并無(wú)一個(gè)統(tǒng)一被廣泛接受的定義，各國(guó)認(rèn)定方法各不相同。盡管尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但美國(guó)、歐盟、日本、韓國(guó)、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)，或按照患病率、或按照患病人數(shù)，都進(jìn)行了各自的界定。

例如，美國(guó)將患病人群小于20萬(wàn)人的疾病定義為罕見病；歐盟將患病率小于5/10000且威脅生命或造成長(zhǎng)期痛苦的疾病定義為罕見病；日本對(duì)于罕見病的法律定義為患病人數(shù)低于5萬(wàn)（相當(dāng)于少于日本人口總數(shù)1/2500）的疾病。

中國(guó)在定義這一關(guān)即遇到不小的障礙。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟副理事長(zhǎng)張抒揚(yáng)教授等人主編的《罕見病學(xué)》一書到討論到，明確定義罕見病需綜合考慮所在國(guó)家的患病人口、診療水平、醫(yī)療保障以及社會(huì)福利等因素。而中國(guó)設(shè)置統(tǒng)一的患病率標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定罕見病范圍的困難在于，“目前我國(guó)罕見病病種的患者人數(shù)、地域分布、醫(yī)療花費(fèi)、診療路徑等方面存在太多的未知”。

罕見病定義為何重要？曾任第十一屆全國(guó)政協(xié)委員、九三學(xué)社中央委員、上海市政協(xié)副秘書長(zhǎng)的李定國(guó)談到，其長(zhǎng)期與政府部門就罕見病話題展開討論，希望開展罕見病醫(yī)療保障。2009年，時(shí)任上海市副市長(zhǎng)、兒科頂尖專家沈曉明希望李定國(guó)等人給出兩個(gè)數(shù)據(jù)，“一個(gè)是罕見病的定義，在中國(guó)應(yīng)該怎么來(lái)劃定？另一個(gè)是需要多少錢？”

在學(xué)術(shù)和政策制定的雙重需求下，2010年5月17日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)在上海組織召開了中國(guó)罕見病定義專家研討會(huì)，這是中國(guó)第一個(gè)罕見病定義專家研討會(huì)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)專家以及在罕見病研究領(lǐng)域涉獵較深的權(quán)威臨床專家20余人參會(huì)。2011年3月發(fā)表于《中國(guó)循證兒科雜志》的一篇述評(píng)文章公開披露了這場(chǎng)研討會(huì)的主要內(nèi)容和結(jié)論。

與會(huì)專家彼時(shí)建議，將我國(guó)的罕見病定義為患病率低于1/500000的疾病或在新生兒中發(fā)病率低于1/10000的疾病。然而，上述患病閾值被普遍認(rèn)為過(guò)低且國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)支持，最后并未獲得普遍認(rèn)可。時(shí)至今日，李定國(guó)仍然堅(jiān)持，當(dāng)時(shí)定義的界定標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格背后是“有原因的”，初衷是盡快讓罕見病醫(yī)療保障獲得政府支持。

在由中國(guó)工程院院士、國(guó)家衛(wèi)健委罕見病診療與保障專家委員會(huì)原主任、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)張學(xué)和李定國(guó)領(lǐng)銜的《中國(guó)罕見病定義研究報(bào)告（2021）》中也回顧了當(dāng)時(shí)的情況，主要提及了兩點(diǎn)：第一、“罕見病”這種新的疾病分類方法包括數(shù)千種發(fā)病率極低的病種群，對(duì)當(dāng)時(shí)的中國(guó)來(lái)說(shuō)是比較陌生、經(jīng)驗(yàn)不足及底數(shù)不清；第二、更重要的是基于當(dāng)時(shí)的歷史背景和經(jīng)濟(jì)水平。 

實(shí)際上，即使到現(xiàn)在，中國(guó)罕見病的“底數(shù)”仍然是難以摸清的。

“理論上來(lái)說(shuō)，真正的罕見病流行病學(xué)調(diào)查最好是進(jìn)入社區(qū)，發(fā)現(xiàn)可能患有罕見病的患者就采集好信息，未明確診斷的再做好診斷工作。”浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院黨委副書記、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組副組長(zhǎng)、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)副主任委員鄒朝春在接受澎湃新聞（www.6773257.com）記者采訪時(shí)談到，這種類似于人口普查的方式顯然現(xiàn)階段在罕見病這里是行不通的，目前就算做了患者登記，也僅僅是針對(duì)就診、住院的罕見病患者的上報(bào)，“和真正的流行病學(xué)的發(fā)病率相比，這個(gè)數(shù)據(jù)還是要差很多。”

浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院黨委副書記、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組副組長(zhǎng)、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)副主任委員鄒朝春。

擱置爭(zhēng)議的中國(guó)辦法

爭(zhēng)議數(shù)年，為規(guī)避前述種種問(wèn)題，盡快推動(dòng)相關(guān)工作，國(guó)內(nèi)更多學(xué)者開始傾向于擱置定義，采用罕見病目錄的方式，按照相關(guān)原則將符合條件的罕見病有優(yōu)先納入目錄。 

2016年，上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)率先發(fā)布了《上海市主要罕見病名錄（2016年版）》，納入內(nèi)分泌與代謝、腎臟、免疫、血液、消化、骨骼心血管、五官等系統(tǒng)的罕見病計(jì)56種，供上海市開展罕見病宣傳、篩查、診斷、治療、康復(fù)和進(jìn)一步制定罕見病防治的相關(guān)政策參考。這是國(guó)內(nèi)第一個(gè)具有官方性質(zhì)的罕見病名錄。

2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，血友病、白化病、肌萎縮側(cè)索硬化、戈謝病、法布雷病等121種疾病納入該目錄。

這是國(guó)家層面首次以疾病目錄的形式界定罕見病，被視為中國(guó)罕見病診療與保障工作的里程碑事件。

張學(xué)提到，目錄的制定過(guò)程雖然十分艱辛，但在很大程度上彌補(bǔ)了中國(guó)第一個(gè)罕見病定義帶來(lái)的不足。“《第一批罕見病目錄》的出臺(tái)，使得我國(guó)成為世界上第一個(gè)在罕見病領(lǐng)域采用疾病目錄管理方式的國(guó)家，是用中國(guó)辦法解決中國(guó)問(wèn)題的創(chuàng)新之舉。”

然而，罕見病定義始終是繞不開的。李定國(guó)表示，罕見病定義是工作規(guī)則和工作標(biāo)準(zhǔn)，罕見病目錄則是具體實(shí)施內(nèi)容。第二批、第三批等未來(lái)的罕見病目錄基本標(biāo)準(zhǔn)究竟是什么？張抒揚(yáng)等人在上述《罕見病學(xué)》一書中也有提到，罕見病目錄更新時(shí)間原則上不短于2年，并根據(jù)患者注冊(cè)登記數(shù)量、診療情況、費(fèi)用負(fù)擔(dān)情況調(diào)整。

李定國(guó)談到，關(guān)注罕見病領(lǐng)域的人知道一個(gè)概念，“會(huì)看罕見病的醫(yī)生比罕見病患者還罕見。”專業(yè)人士希望能對(duì)中國(guó)的罕見病“摸清底數(shù)”，但當(dāng)前醫(yī)療和技術(shù)都還沒達(dá)到這個(gè)水平。他補(bǔ)充強(qiáng)調(diào)，“人類對(duì)這類疾病認(rèn)識(shí)仍不充分，國(guó)外對(duì)罕見病的定義也是參考了部分醫(yī)院和部分地區(qū)的發(fā)病率，甚至最終的參考是國(guó)家的經(jīng)濟(jì)實(shí)力，也就是能夠承擔(dān)多少。”

值得關(guān)注的是，今年的9月11日，《中國(guó)罕見病定義研究報(bào)告2021》（下稱“《研究報(bào)告》”）在中國(guó)罕見病/孤兒藥定義第三次多學(xué)科專家研討會(huì)上發(fā)布，提出將新生兒發(fā)病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病劃入罕見病。

該報(bào)告由張學(xué)和李定國(guó)領(lǐng)銜。張學(xué)在會(huì)議上表示，這次對(duì)定義的修改，是全國(guó)罕見病學(xué)術(shù)團(tuán)體主委聯(lián)席會(huì)議用專家的視角、站在專業(yè)的角度、集各方人士的智慧提出的定義標(biāo)準(zhǔn)，僅提供給政府和相關(guān)部門參考使用。

《研究報(bào)告》寫道，在今后一段時(shí)間內(nèi)，中國(guó)罕見病定義應(yīng)當(dāng)與不斷出臺(tái)的中國(guó)罕見病目錄并存。罕見病定義是工作規(guī)則和工作標(biāo)準(zhǔn)，罕見病目錄是具體實(shí)施內(nèi)容；定義是較長(zhǎng)期的宏觀規(guī)劃，目錄是階段時(shí)間內(nèi)聚焦的罕見病病種和工作目標(biāo)。

會(huì)議也指出，定義應(yīng)該成為制定中國(guó)罕見病目錄的主要標(biāo)準(zhǔn)之一、制定中國(guó)孤兒藥定義的參考依據(jù)之一、調(diào)整國(guó)家基本藥品目錄的參考依據(jù)之一。罕見病定義要符合不斷變化和發(fā)展的歷史，應(yīng)當(dāng)對(duì)罕見病定義適時(shí)進(jìn)行調(diào)整，使其符合社會(huì)發(fā)展的特點(diǎn)和民眾的需求。

患者如何“浮出”

哪些疾病算罕見病？哪些疾病該優(yōu)先納入中國(guó)罕見病目錄？這些問(wèn)題的厘清將對(duì)相關(guān)政策制定將會(huì)提供參考依據(jù)。然而，定義如此艱難的背后，是真實(shí)時(shí)世界里罕見病患者的“識(shí)別困難”。

走到醫(yī)生面前的患者，誰(shuí)是罕見病患者？具體又是什么疾病？如何讓更多的罕見病患者和能看罕見病的醫(yī)生“精準(zhǔn)連線”？這些在常見病中不是問(wèn)題的問(wèn)題，將考驗(yàn)一名醫(yī)生幾十年積累下來(lái)的專業(yè)實(shí)力和經(jīng)驗(yàn)，也需要更先進(jìn)的檢測(cè)方法和手段。

常住北京的李先生的兒子是一位黏多糖貯積癥（MPS）患者。黏多糖貯積癥是一組復(fù)雜的、進(jìn)行性多系統(tǒng)受累的溶酶體病，是由于降解糖胺聚糖（亦稱酸性黏多糖，GAGs）酶缺乏所致。不能完全降解的黏多糖在溶酶體中貯積癥，可造成面容異常、神經(jīng)系統(tǒng)受累、骨骼畸形、肝脾增大、心臟病變、角膜混濁等。

鄒朝春團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事兒童內(nèi)分泌遺傳性疾病的臨床和科研工作，其開展著黏多糖貯積癥等疾病的多中心臨床研究。他提到，黏多糖貯積癥共分為7型，多為常染色體隱形遺傳。而黏多糖貯積癥Ⅱ型為X連鎖隱形遺傳，國(guó)內(nèi)現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示Ⅱ型患者約占一半，發(fā)病者多為男性。

其中，重型Ⅱ型患者通常于2歲內(nèi)發(fā)病、智力低下，有破壞性行為，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，呼吸系統(tǒng)通氣障礙和心血管系統(tǒng)病變可導(dǎo)致重型患者于10-20歲死亡。李先生的兒子出生于2005年，正是一名重型黏多糖貯積癥Ⅱ型患者。

李先生對(duì)澎湃新聞（www.6773257.com）記者講述起十幾年前的確診之路，即使在全國(guó)醫(yī)療水平最為發(fā)達(dá)的地區(qū)，這條路仍頗為曲折。“我孩子那時(shí)候一直不說(shuō)話，當(dāng)時(shí)我們對(duì)這個(gè)疾病一點(diǎn)不了解，一開始去兒童醫(yī)院看，醫(yī)生說(shuō)可能孩子說(shuō)話這一塊發(fā)展比較晚，讓我們等等。”然而，孩子在很長(zhǎng)一段時(shí)間里只能說(shuō)一個(gè)字或兩個(gè)字。他們甚至做過(guò)基因檢測(cè)，但仍然沒有得到明確的答案。

頻繁求醫(yī)后，確診之路才有了眉目。李先生提到，有一次他們掛到首都兒科研究所一位老教授的號(hào)，“他告訴我，你的孩子很像一種病，但他也一時(shí)說(shuō)不上來(lái)具體是什么病，他只是曾經(jīng)在文獻(xiàn)中看到過(guò)相關(guān)疾病報(bào)道。”彼時(shí)李先生的孩子已出現(xiàn)了面容改變，在老教授的推薦下，即將3歲的孩子最終在北京協(xié)和醫(yī)院確診。

即使在十年之后，曲折的確診之路仍然是大多數(shù)罕見病患者的必經(jīng)之路。

2017年，武漢的劉女士一家迎來(lái)了二胎米米（化名），6個(gè)月后家人開始覺察到米米有些不對(duì)勁，和哥哥小時(shí)候不一樣。“一般小孩6個(gè)月左右可以嘗試坐了，有些甚至能坐得很穩(wěn)，但米米完全不行。”隱隱擔(dān)憂之下，劉女士帶米米去了當(dāng)?shù)氐膬和t(yī)院，醫(yī)生在對(duì)其進(jìn)行體檢后發(fā)現(xiàn)沒有膝跳反射，“就說(shuō)這個(gè)有點(diǎn)奇怪”。后來(lái)他們?cè)诹硪患覂和t(yī)院得出的結(jié)論也僅僅是可能為發(fā)育遲緩，考慮到米米還小，家人們也沒有過(guò)多擔(dān)憂。

隨著月齡的增加，這樣的擔(dān)憂再度襲來(lái)且日益加重。“一般小孩大一點(diǎn)后，你用手托著他胳膊，他的腿可以用力踩在大人腿上，也會(huì)用力蹬，但是我們家寶寶就不會(huì)。”輾轉(zhuǎn)掛了很多個(gè)專家號(hào)、換了不同的醫(yī)院，最終在米米1歲左右，有一名醫(yī)生提出或考慮為脊髓性肌萎縮癥（SMA），基因檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了其為SMA II型。

SMA是一種由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1 (SMN1)突變所導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，因脊髓前角及延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，導(dǎo)致近端肢體和軀干進(jìn)行性、對(duì)稱性肌無(wú)力和肌萎縮，位居2歲以下兒童致死性遺傳病的首位。其中最為嚴(yán)重的I型患者中80%在1歲內(nèi)即死亡，且很少活過(guò)2歲。 

“我當(dāng)時(shí)都是懵的，我從來(lái)沒聽說(shuō)過(guò)這個(gè)病，我們家族里也從來(lái)沒有出現(xiàn)過(guò)這樣的情況。”提及現(xiàn)已4歲多的米米的近況，劉女士說(shuō)，“目前能獨(dú)坐，但不能站不能走。” 

實(shí)際上，診斷延遲是罕見病診療環(huán)節(jié)的普遍現(xiàn)象。中國(guó)罕見病聯(lián)盟牽頭的“2019中國(guó)罕見病患者綜合社會(huì)調(diào)查”顯示，雖然從確診時(shí)間來(lái)看，即使與其他國(guó)家相比，我國(guó)的診斷水平也表現(xiàn)突出。但在12601個(gè)有效回答里，73.9%的病友能在求醫(yī)的當(dāng)年就得到確診，在所有無(wú)法當(dāng)年獲得確診的病友中，人均需要花費(fèi)3.95年的時(shí)間能都得到確診。且異地確診和異地就醫(yī)的問(wèn)題非常突出。

為什么罕見病患者的“發(fā)現(xiàn)”如此艱難？吳志英談到，最大的痛點(diǎn)實(shí)際上是病人和專家的對(duì)接有問(wèn)題。“常見病沒關(guān)系，比如大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生都會(huì)看腦血管病、癲癇、阿爾茨海默癥、帕金森病這些常見病，至少臨床診斷不會(huì)太離譜，他會(huì)知道應(yīng)該給這些病人做什么樣的檢查。但是來(lái)了一個(gè)肝豆?fàn)詈俗冃圆∪耍绻@個(gè)醫(yī)生從來(lái)沒見過(guò)這個(gè)病，他就基本是沒有任何概念。”

她進(jìn)一步補(bǔ)充道，患者如果幸運(yùn)遇到比較耐心的醫(yī)生，這位醫(yī)生即使看不懂但可能會(huì)推薦給別的專家；但如果醫(yī)生當(dāng)時(shí)比較忙或者因?yàn)槠渌颍∪司涂赡鼙环呕丶伊耍瑥亩斐闪嗽\斷延遲。

鄒朝春也談到類似的困境，“即使是一名資深的專家，認(rèn)識(shí)一兩百種罕見病已經(jīng)非常了不起了，真正在他走到我面前的時(shí)候我會(huì)認(rèn)出來(lái)，有一個(gè)基本的懷疑和判斷。”而不同專業(yè)的醫(yī)生熟悉的領(lǐng)域又截然不同，“我是做內(nèi)分泌的，如果來(lái)個(gè)呼吸或心臟為主的罕見病病人，我可能缺乏相關(guān)知識(shí)診斷不了。隨著專業(yè)細(xì)化，多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)突顯重要。” 

沒有治療方案下的“患者丟失”

值得關(guān)注的是，即使在已經(jīng)基本有了診斷的情況下，罕見病患者也會(huì)從醫(yī)院“消失”。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、脊髓性肌萎縮癥多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（SMA-MDT）組長(zhǎng)，同時(shí)也是浙江省SMA診療專家組組長(zhǎng)的毛姍姍在接受澎湃新聞（www.6773257.com）記者采訪時(shí)表示，在中國(guó)SMA患者面對(duì)的“無(wú)藥可治”時(shí)代，也就是2019年之前，醫(yī)生也同樣面臨著“巧婦難為無(wú)米之炊”的困境，更重要的是，患者因“無(wú)藥可治”就診積極性低、確診后失訪率高，“患者會(huì)說(shuō)又沒藥讓去醫(yī)院干嘛？很多時(shí)候都是我們主動(dòng)去把他們叫回來(lái)。”

鄒朝春提到一種常見的現(xiàn)象，“我們?cè)谟龅揭恍┮伤苹颊叩臅r(shí)候，有些情況下會(huì)建議他們?nèi)プ鲞z傳學(xué)診斷，但有的家長(zhǎng)會(huì)問(wèn)，疾病診斷出來(lái)能不能治愈？只能跟他說(shuō)實(shí)話，絕大部分現(xiàn)在是不能根治的。”但同時(shí)，鄒朝春團(tuán)隊(duì)也會(huì)告訴患者家屬，診斷明確會(huì)帶來(lái)幾個(gè)好處，“第一，可以知道自己究竟是什么疾病，以后的病情發(fā)展會(huì)怎么樣，有些癥狀通過(guò)努力其實(shí)是可以減輕或者延緩出現(xiàn)；第二，知道疾病后，家長(zhǎng)可以關(guān)注國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，如果新研發(fā)出該疾病新藥新技術(shù)能盡早獲知；第三，有利于優(yōu)生優(yōu)育，如果父母還想再生育，醫(yī)師可以告訴他們風(fēng)險(xiǎn)是怎樣的？包括患者本人未來(lái)有機(jī)會(huì)結(jié)婚，他的后代會(huì)怎樣？”

盡管如此，有的家長(zhǎng)由于覺得罕見病概率小、即便診斷了治愈可能性也小、診斷費(fèi)用壓力等，放棄早期遺傳學(xué)檢測(cè)，失去早期診斷的機(jī)會(huì)。”

吳志英的病例庫(kù)里就有一些時(shí)隔十年后仍舊被“追回”的病人。“10多年來(lái)，我自己的庫(kù)里面有3萬(wàn)左右的病人，這些病人都是我門診看過(guò)的病人或者住過(guò)院的病人。也許10年前，這個(gè)病人在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院找我看過(guò)，按10年前的技術(shù)水平，我還不能診斷它，結(jié)果等我到了浙大二院以后已經(jīng)可以把這種疾病診斷出來(lái)了，我們就趕緊再聯(lián)系病人。”電話或已失聯(lián)，就寫信到患者提供的地址，若沒有回復(fù)，再按地址找到當(dāng)?shù)鼐游瘯?huì)，請(qǐng)居委會(huì)幫忙找到病人。

病人“消失”的因素不僅在于診斷難、無(wú)有效治療方案，還有一個(gè)常見原因則是部分疾病需要高昂的治療費(fèi)用，普通患者家庭難以負(fù)擔(dān)。

家住武漢的劉女士告訴澎湃新聞?dòng)浾撸酌状_診為SMA之后，能做的只有康復(fù)治療，“即使國(guó)內(nèi)有藥之后，價(jià)格太貴了，不是我們這樣的一般家庭可以承受的。”

毛姍姍提到，致病基因被發(fā)現(xiàn)20年后，SMA的第一個(gè)疾病修正治療(DMT)藥物獲批。所謂DMT，是指通過(guò)影響疾病的病理生理過(guò)程，對(duì)該疾病的病程產(chǎn)生有益結(jié)局的治療或干預(yù)手段。

2016年12月，諾西那生鈉注射液（英文商品名Spinraza?）在美國(guó)獲批。隨后的2019年2月，諾西那生鈉注射液正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為中國(guó)首個(gè)治療SMA的藥物。今年的6月16日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)羅氏制藥公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥利司撲蘭口服溶液用散（中文商品名：艾滿欣?，英文商品名：Evrysdi?)上市，用于治療2月齡及以上患者的SMA。

但眾所周知，諾西那生鈉注射液曾經(jīng)因“70萬(wàn)一針”引發(fā)廣泛討論。

2021年12月3日，最新公布的2021年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整結(jié)果顯示，新增罕見病用藥7種。值得一提的是，諾西那生鈉注射液等罕見病藥物的調(diào)入，意味著近年來(lái)多方呼吁的高值罕見病藥納入醫(yī)保實(shí)現(xiàn)了零的突破。

毛姍姍表示，“藥物沒有在國(guó)內(nèi)上市之前，幾乎所有患者都沒有好好看過(guò)這個(gè)病。”而相比剛開始的“天價(jià)”，納入醫(yī)保后的諾西那生鈉將實(shí)現(xiàn)大幅降價(jià)，這樣一定會(huì)讓中國(guó)更多患者獲益。”

采訪當(dāng)天，鄒朝春也向澎湃新聞（www.6773257.com）記者展示了一段患者和他的對(duì)話，患者偶爾會(huì)問(wèn)起，“鄒教授，現(xiàn)在我們家的病有沒有什么新的療法啊？”然而罕見病研究往往經(jīng)歷漫長(zhǎng)，很多家長(zhǎng)沒有看到進(jìn)一步的希望，對(duì)話也就僅限于此。

李先生對(duì)記者說(shuō)道，每個(gè)罕見病患者的家庭，大概都會(huì)經(jīng)歷這樣一個(gè)過(guò)程：一開始診斷后的完全崩潰，到多年下來(lái)自己說(shuō)服自己盡量去平靜面對(duì)。但并不是所有人都能做到如此。