2016年5月初，周楊在上海崇明的橫沙島上露營。島上馬路兩旁栽著高大筆直的水杉，它們投下的陰影幾乎蓋住了整個路面，令陽光顯得不那么灼眼。這是長江河口一個沖積而成的小島，島上密布的水網(wǎng)之間分布著一塊塊新淤積成的陸地，遠(yuǎn)遠(yuǎn)看去像一望無際的草原。空曠的景色和平緩的節(jié)奏讓人難得地放松下來。

周楊需要放松。上個月中旬，他剛完成第一次細(xì)胞回輸。具體而言，是將血液抽出體外，血液中的細(xì)胞在經(jīng)過二十多天的實驗室培養(yǎng)后，重新注射回體內(nèi)。這種治療癌癥的方式與傳統(tǒng)手段差異頗大，尋求治療的過程也頗為曲折。這一切都容易轉(zhuǎn)化成心理壓力。

橫沙島遠(yuǎn)離喧囂的氣氛讓人放松，但假日的平靜沒有持續(xù)多久。5月1日下午，周楊的手機里忽然涌進(jìn)很多信息，朋友們紛紛提醒他是不是被騙了。一個二十多歲、名叫魏則西的大學(xué)生，意外地和他產(chǎn)生了聯(lián)系。據(jù)財新網(wǎng)等媒體報道，這位就讀于西安電子科技大學(xué)計算機專業(yè)的學(xué)生，在大二時被發(fā)現(xiàn)得了一種名為滑膜肉瘤的惡性腫瘤。據(jù)他在知乎網(wǎng)上的回憶，在嘗試了手術(shù)、放療、化療等各種療法，輾轉(zhuǎn)于北京、天津、上海、廣州的各大腫瘤醫(yī)院之后，他和父母通過百度，找到了排名第一的“生物免疫療法”。魏的父母找到了提供這種療法的北京武警醫(yī)院。該院的一位主任介紹，這項治療技術(shù)由斯坦福大學(xué)研發(fā)，院方與之合作，有效率達(dá)百分之八九十。在看了魏則西的報告單之后，他甚至保證，包二十年沒問題。

為了維持這項治療，魏則西的家里拼借了二十多萬。幾個月之后，魏則西的腫瘤卻轉(zhuǎn)移到了肺部。醫(yī)院方面一下子否定了之前所作過的承諾，而魏則西在知乎上的網(wǎng)友，一位美國留學(xué)生在四處打聽后，告訴魏則西這項技術(shù)因為有效率低，在國外臨床階段就已經(jīng)被淘汰了。

4月12日早上，魏則西去世。五一期間，相關(guān)報道在社交媒體上被廣泛轉(zhuǎn)發(fā)。他接受的這項治療被稱為“DC-CIK細(xì)胞免疫療法”，和周楊剛做的那次細(xì)胞回輸名字一樣。周楊承認(rèn)，收到這些信息令他情緒變得很低落。

2015年4月20日左右，周楊在單位體檢中被查出單側(cè)腎有腫瘤。體檢醫(yī)院給他的建議是拿掉這單側(cè)的腎，這樣至少可以保留另一個。這個方案的長期風(fēng)險較大：如果另一側(cè)的腎日后發(fā)生不測呢？假如選擇腫瘤部位切除，就對手術(shù)提出了更高的要求，只有切得干凈，才能防止日后復(fù)發(fā)。風(fēng)險考量后，周楊選擇了腫瘤切除。

2015年6月，手術(shù)順利完成。在那之后，周楊做了一項針對腎癌的鞏固治療，該治療以肌肉注射的方式把生物制劑白介素和干擾素注入體內(nèi)，用來提高患者的免疫力。他每隔一天去醫(yī)院打兩針，持續(xù)注射了半年。然而，12月進(jìn)行復(fù)查的時候，效果并不理想，醫(yī)生建議他停做這項治療，半年后再做復(fù)查。

沒有治療、等待復(fù)查的日子更加難挨。周楊什么都不能做。冬天的寒冷和霧霾困住了出門的腳步，他在家里常常失眠。一旦失眠，免疫力就有可能急劇下降，而癌癥本身就是一個免疫力與癌細(xì)胞戰(zhàn)斗的過程。

“偶爾治愈，常常幫助，永遠(yuǎn)安慰。”周楊從他的醫(yī)生朋友那里讀到這句行醫(yī)準(zhǔn)則時，的確受到了深深的安慰。癌癥的治愈是那樣無常，腫瘤轉(zhuǎn)移的概率不可捉摸，可是無論何時，病人都需要寬慰、有力的支持，方能把他們從死亡隨時隨刻降臨的恐懼中拉出來。

那段時間，“細(xì)胞免疫療法”陸陸續(xù)續(xù)通過各種途徑傳到了周楊的耳朵里，不論是朋友或病友。這已然是一種熱門療法。于是他找到了這方面的臨床專家，開始嘗試這種全新的療法。

第一次治療大約花去了4萬元。主治醫(yī)生對周楊的病情保持著樂觀的態(tài)度，認(rèn)為他的腎癌屬于早期，做了免疫治療后，可以有效防止復(fù)發(fā)。

治療之前，周楊簽下了知情同意書。就和動手術(shù)一樣，它告訴你治療后可能會有哪些副作用，比如體質(zhì)過敏的人可能會有高燒之類的排斥反應(yīng)。

魏則西去世22天后，5月4日，國家衛(wèi)計委召開視頻會議，會議明確細(xì)胞免疫療法仍然屬于臨床研究階段。周楊的細(xì)胞免疫療法戛然而止。細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用被叫停了。

周楊還不知道這項治療是否有用，做完一個療程通常需要回輸三四次，他只做了一次。

免疫療法的由來

用免疫的方法治療癌癥的歷史，要比人們通常認(rèn)為的早得多。

一個多世紀(jì)前，美國骨科醫(yī)生威廉·科利（William B.Coley,1862-1936年）的臨床實踐，已涉及這個治療理念。他用釀膿鏈球菌感染癌癥患者的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)部分腫瘤慢慢消退。因為當(dāng)腫瘤組織感染了細(xì)菌后，會激活腫瘤組織附近的免疫系統(tǒng)，這可能幫助了機體殺滅腫瘤細(xì)胞。

人們將這種療法稱為“科利毒素”療法。

在接下來的職業(yè)生涯中，科利在1000多個癌癥病例上應(yīng)用了這個方法，特別是針對骨肉瘤和軟組織肉瘤的患者。

外界對科利的方法并不信任。科利的病人隨訪情況控制得不是很好，缺少穩(wěn)定的記錄。當(dāng)其他醫(yī)生按照科利的方法來治療時，難以獲得同樣好的效果，因為科利總是靈活地使用他的治療方式，如靜脈注射、肌內(nèi)注射，甚至直接注射于腫瘤。這些不一致性讓科利的療法蒙上了欺騙的陰影。

1901年，放射療法出現(xiàn)，人們很快忘記了科利免疫療法。

“大家對科學(xué)的認(rèn)識不斷地加深，理解更加透徹，但這條路是很長的。對腫瘤的認(rèn)識也在不斷地演變。這不是一朝一夕之功。”科濟(jì)生物醫(yī)藥（上海）有限公司的創(chuàng)辦人李宗海說。科濟(jì)生物是一家專門從事腫瘤免疫治療研究的生物醫(yī)藥公司。

20世紀(jì)以來，癌癥臨床治療領(lǐng)域的主流療法是手術(shù)、放療、化療。每一種方法都有其局限性。

手術(shù)通過切割，把腫瘤切除，但是存在割不干凈的情況。放療用的是物理方法，用大量輻射所產(chǎn)生的能量破壞細(xì)胞染色體，使細(xì)胞停止生長轉(zhuǎn)而凋亡，從而殺滅癌細(xì)胞，缺陷是有可能誤傷到正常細(xì)胞。化療的機制與放療類似，不過它使用了調(diào)控細(xì)胞周期的原理：由于腫瘤細(xì)胞的一個特征是長得快，化療的機制就是通過化學(xué)的方法，將增殖最迅猛的細(xì)胞消滅。糟糕的是，這個過程會誤傷那些同樣增殖很快的白細(xì)胞，這也是為什么化療后的病人會出現(xiàn)腸黏膜損傷等免疫力下降的原因。除此之外，在最近的十年里，還出現(xiàn)了一種新的療法叫做靶向治療，它的原理是通過干擾癌變或腫瘤細(xì)胞增生所需的特定分子，阻止癌細(xì)胞的增殖。

在這一百多年的時間里，免疫療法一直徘徊在腫瘤治療領(lǐng)域的邊緣。只有一小部分科學(xué)家堅持著孤獨的探索。

免疫是人體內(nèi)非常具有動態(tài)調(diào)節(jié)性的疾病防御性系統(tǒng)。當(dāng)人們皮膚破了，傷口感染，機體會快速地釋放一些抗炎細(xì)胞因子，激活天然免疫系統(tǒng)把細(xì)菌殺滅掉，這是第一道防線，稱為天然免疫。但有時也可能不能徹底滅掉這些外源侵入物，這時候淋巴系統(tǒng)內(nèi)的特異性免疫系統(tǒng)組分如B細(xì)胞、T細(xì)胞等就會參與工作，構(gòu)筑起特異性的、有記憶性的第二道防線，稱為獲得性免疫。

不過對付人體腫瘤要比對付細(xì)菌困難得多。腫瘤不同于細(xì)菌，不是從體外帶來的異物，而是人體內(nèi)的一部分。這也是腫瘤細(xì)胞難以被消滅的原因，因為它們簡單看上去似乎和正常人體細(xì)胞沒什么太大的差異。在經(jīng)過前面兩道防線時，免疫細(xì)胞雖然能夠殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，但還有許多狡猾的腫瘤細(xì)胞會不斷逃逸。如果能闖過一次次化療和放療，它們甚至?xí)?zhàn)略升級，穿上“迷彩服”，讓自己更加難以辨識。當(dāng)T細(xì)胞們被蒙蔽，免疫系統(tǒng)就失去了監(jiān)控作用。

醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界正是想要把體內(nèi)抗腫瘤免疫系統(tǒng)發(fā)動起來，用免疫細(xì)胞的力量再去和腫瘤細(xì)胞作斗爭。

“免疫療法，從腫瘤的科學(xué)本質(zhì)來說，是最有希望攻克腫瘤的。因為腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，是離不開跟免疫系統(tǒng)相互動態(tài)爭斗和妥協(xié)的一種過程。”李宗海說道。

中科院上海巴斯德研究所李斌研究員對于腫瘤免疫療法有一個比喻：當(dāng)前的一些針對腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤療法，包括手術(shù)、放療、化療等技術(shù)手段，好比是利用太上老君的煉丹爐，當(dāng)玉皇大帝想把“孫悟空”也就是腫瘤細(xì)胞控制住，就把它放到煉丹爐里，用各種方法殺滅。腫瘤免疫療法這一同時結(jié)合手術(shù)、放療、化療等經(jīng)典手段的新一代抗腫瘤策略，如同是如來佛的“五指山”，而腫瘤細(xì)胞如同“孫悟空”，即使有八九七十二般變化，一個跟頭可以翻十萬八千里，也逃不過如來佛祖佛法無邊的抗腫瘤免疫系統(tǒng)這個“五指山”。換言之，我們要嘗試不同的創(chuàng)新療法，利用和結(jié)合人體免疫系統(tǒng)抵御“非我”的特性來動態(tài)控制住腫瘤細(xì)胞。這樣即便不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞，也能把腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移牢牢控制住，期待可以讓它們與人體和平共處，把癌癥類疾病轉(zhuǎn)變成可以治愈，或者至少是不再對人體有致命性的慢性、可控性疾病。

腫瘤免疫療法的其中一種方法是，改造患者的免疫細(xì)胞，讓它能夠識別和攻擊腫瘤，這被稱作過繼免疫細(xì)胞療法（ACT）。

魏則西接受的DC-CIK細(xì)胞療法運用的就是這個原理，DC細(xì)胞是一個抗原呈遞細(xì)胞，起到的是一個橋接的作用。該療法的實施是，從患者體內(nèi)抽血，提取血液中的DC細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。DC細(xì)胞能識別腫瘤抗原，在體外被誘導(dǎo)成熟。淋巴細(xì)胞則在體外激活成CIK細(xì)胞，CIK細(xì)胞可以通過發(fā)揮自身細(xì)胞毒性和分泌細(xì)胞因子等方式殺傷腫瘤細(xì)胞。兩者體外培養(yǎng)后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。腫瘤細(xì)胞不斷增殖過程中變異很多，DC細(xì)胞可以把腫瘤細(xì)胞變異的特征傳遞給CIK，激活其殺傷非我細(xì)胞的潛能。

最早發(fā)現(xiàn)DC細(xì)胞的是美國洛克菲勒大學(xué)細(xì)胞生理學(xué)和免疫學(xué)實驗室教授拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）。2011年，他因胰腺癌去世。離世后沒幾天，諾貝爾獎委員會根據(jù)原有決定，堅持授予他生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，表彰他在“發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，簡稱DC細(xì)胞）和其在后天先天免疫中的作用”。

多年研究下來，DC-CIK療法的療效并不顯著。如果打開美國衛(wèi)生部的網(wǎng)站，在“臨床試驗”的搜索一欄輸入“DC-CIK”，跳出來的相關(guān)結(jié)果只有30項，而且相關(guān)報告多數(shù)是來自中國。

當(dāng)記者向美國FDA（聯(lián)邦食品藥品監(jiān)督管理局）求證DC-CIK療法的有效性時，F(xiàn)DA工作人員審慎地表示，按照規(guī)定，對于未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的療法，他們無法做出評價。

當(dāng)然，沒有被審批不等于“無效”。在輔助治療上，DC-CIK并不是沒有起過作用。中國一位臨床醫(yī)生告訴記者，她有一位淋巴瘤病人，得了肝硬化四十多年，做完化療后，肝功能的異常和感染讓他很痛苦。加入DC-CIK療法之后，病人粒細(xì)胞缺乏時只發(fā)熱了一天，肝功能迅速恢復(fù)。

由于DC-CIK臨床療法目前已經(jīng)被叫停，這位醫(yī)生要求匿名。

DC-CIK應(yīng)用前景不明晰，但另一種過繼細(xì)胞療法CAR-T（CAR即“嵌合抗原受體”）療法問世之后，取得的效果讓人印象深刻。2010年賓夕法尼亞大學(xué)教授Carl H. June利用CAR-T療法成功緩解了三位淋巴細(xì)胞白血病患者的病癥。2012年，June在CAR-T療法的臨床I期試驗中，挽救了患急性淋巴細(xì)胞白血病、幾乎被判定無藥可醫(yī)的7歲小姑娘艾米莉。2014、2015年，在瑞士諾華公司對外宣布的CTL019（原名CART-19）治療兒童ALL（急性淋巴細(xì)胞白血病）的臨床I、II期試驗數(shù)據(jù)中，完全緩解率分別達(dá)到了92%、93%。

“大概在2017年，有可能會有第一個CAR-T藥物真正批準(zhǔn)。很可能是諾華，他們臨床數(shù)據(jù)一直公布得挺好的。”盡管目前CAR-T療法還沒有正式獲批，但李宗海對CAR-T的臨床應(yīng)用前景很看好。

CAR-T的工作機制同樣是將淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行改造，不過工藝更為復(fù)雜。先從患者血液中收集T細(xì)胞，對它們進(jìn)行基因改造，將癌細(xì)胞表面的特異性抗原的受體嵌合在T細(xì)胞的表面，在實驗室里擴增之后再注回患者體內(nèi)。裝上了CAR分子的T細(xì)胞就像安上了一只“觸手”，可以穩(wěn)定、準(zhǔn)確地把那些隱蔽起來的癌細(xì)胞抗原“揪”出來。

“CAR-T的識別性是第一點，它必須非常精準(zhǔn)。第二點它消滅腫瘤的能力會變得很強大，因為經(jīng)過基因工程改造以后，T細(xì)胞接觸到腫瘤細(xì)胞后會持續(xù)增殖，最多的時候可以變到上千個（這也是為什么艾米莉只是接受了一針CAR-T，所有腫瘤細(xì)胞全被清除的原因）。威力不一樣了。就像有了導(dǎo)航以后，你考慮是帶一個炸藥包還是一個核彈頭？一個碉堡，炸藥包可能炸不下來，但是一個火箭彈，可能就可以炸掉了。如果帶核彈頭，就可能摧毀了。”李宗海認(rèn)為，這是CAR-T療法的魅力所在。

CAR-T技術(shù)不是唯一引起公眾注意的腫瘤免疫療法。2014年，全球性制藥企業(yè)百時美施貴寶（BMS）和默沙東（MSD）的兩款PD-1抗體藥物已獲FDA批準(zhǔn)并上市，其中百時美的Opdivo（nivolumab）目前已獲FDA九個適應(yīng)證批準(zhǔn)和授予多項突破性藥物資格（Breakthrough Therapy Designation）。“突破性藥物資格”是FDA為了加快藥物審批設(shè)置的一條特殊通道，專門針對那些嚴(yán)重或致死性疾病藥物的研發(fā)。今年5月中旬，跨國藥企羅氏制藥研發(fā)的PD-L1 抑制劑（Tecentriq）提前四個月被FDA批準(zhǔn)用于治療最常見的膀胱癌——尿路上皮癌，成為FDA批準(zhǔn)的首個PD-L1抑制劑。免疫療法對抗多種腫瘤的功效，再一次刷新了人們對這種療法的認(rèn)知。

PD-1/PD-L1抑制劑腫瘤免疫療法不同于細(xì)胞免疫療法，它為人類對付腫瘤開辟了另一條蹊徑。

免疫系統(tǒng)并非總是呈現(xiàn)正面的作用，有時候它會出現(xiàn)過度反應(yīng)，這時候免疫檢查點會發(fā)揮作用，拉動“手剎”，控制免疫機制的發(fā)揮。但是當(dāng)碰到腫瘤的時候，這個“手剎”就會抑制淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。而PD-1/PD-L1療法正是找到了這樣一條通路，當(dāng)它發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒T細(xì)胞上的PD-1分子與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體相結(jié)合時，“手剎”就能啟動，腫瘤細(xì)胞就能逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷。科學(xué)家們于是試著將這條通路關(guān)閉，讓PD-1分子與抗體結(jié)合。這樣免疫細(xì)胞又恢復(fù)了識別并消滅腫瘤細(xì)胞的能力。這種方式被稱為免疫檢查點阻斷。

如果說目前CAR-T技術(shù)應(yīng)用主要是針對血液腫瘤和個別實體瘤，那么靶向PD-1/PD-L1的免疫療法及其與其他療法相結(jié)合的聯(lián)合療法，通過對肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、三陰乳腺癌、肝癌、胃癌等十幾種腫瘤治療的臨床研究中呈現(xiàn)的治療有效性和安全性，則已顯示了它調(diào)動自身免疫系統(tǒng)抑制多個腫瘤的廣譜特點。

艱難的救贖

盡管DC-CIK在美國未能通過FDA審批，但近年來在中國非常火熱。曾在加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理系從事博士后研究的徐俊說，他有一位朋友打算在甘肅投資1000萬元，從事相關(guān)臨床治療，預(yù)計一年之內(nèi)可以收回成本。

按照一個病人收費20萬計算，這個目標(biāo)看來并不困難。

中國爆炸性的臨床應(yīng)用并沒有推進(jìn)DC-CIK的研究進(jìn)展。DC-CIK療法在中國處在監(jiān)管的灰色地帶，絕大部分臨床應(yīng)用采用的都是魏則西經(jīng)歷的模式——科室外包。這也是徐俊的朋友打算采取的模式。

“國內(nèi)可能有一千多家做細(xì)胞免疫治療的，不到百分之十擁有自己的實驗室，絕大部分是外包的。”徐俊說。

在中國從事CAR-T療法臨床研究的李宗海也曾被投資人問：為什么不收費？

“要獨善其身是很難的。你身邊還有其他因素。投資人也希望得到回報。”李宗海說，還好大部分投資人都談清楚了，關(guān)于為什么要堅持不收費治療，雖然偶爾還是會出現(xiàn)分歧。

李宗海從大學(xué)讀醫(yī)開始接觸腫瘤研究，距今已經(jīng)有19年。

“你知道《肖申克的救贖》嗎？男主人公在牢里被關(guān)了19年，憑著對生命的熱愛，最后勝利逃出。我是幸運的，至少我不用在牢里做事。”李宗海笑著說。

11年前，李宗海開始創(chuàng)建實驗室，他的目標(biāo)很清晰，尋找一種給病人帶來幫助的藥物。由于讀博士期間做的是基因治療的研究，他首先想到的是，如何能精確識別腫瘤。“我要篩選一些能精準(zhǔn)識別腫瘤的東西，相當(dāng)于一個導(dǎo)航系統(tǒng)。”

李宗海花了很長時間來做“導(dǎo)航系統(tǒng)”。2010年左右，當(dāng)以精準(zhǔn)導(dǎo)航為特征的CAR-T技術(shù)開始被科學(xué)工作者們關(guān)注到時，他開始做CAR-T方面的研究就再自然不過了。

2014年，李宗海融到了第一筆錢，開始建立廠房，并注冊成立了他的科濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司。“CAR-T工藝比較復(fù)雜，比DC-CIK要復(fù)雜多了，光質(zhì)量控制就需要幾十個人。因為CAR-T是個體化的，每個病人都要做一套單獨方案，所以需要比較大的團(tuán)隊。”

2015年左右，李宗海的團(tuán)隊開始做CAR-T療法的臨床試驗，至今接收了20多名臨床試驗者。每一個病人的制備周期在十幾天，加上后面的靶點檢查、基因檢測等，治療一個病人的時間總共需要一到兩個月，治療結(jié)束后，團(tuán)隊跟進(jìn)隨訪。

因為處在試驗階段的早期，李宗海覺得談?wù)撔Ч麨闀r尚早。“樣本數(shù)太少，一個藥至少做500個病人吧。但從目前來看，至少是安全的。我們會定期觀察患者的情況。最長的一個病人，十個月沒有腫瘤了。”

腫瘤細(xì)胞完全消失可以稱為完全緩解，而治愈需要時間來觀察。“因為檢測手段是有限的。抽出來的血液里腫瘤細(xì)胞沒有了，不代表全身都沒有了。做影像，影像觀察的靈敏度也有限。”李宗海說。通常治療后的腫瘤病人會有五年的觀察期。

一般情況下，要說服病人接受臨床研究極度困難。李宗海比較過國外在同類臨床試驗上的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)自己接收的患者普遍病情更重。

“我們來的患者中有做過二十二次治療的，其中有一次治療做了三十次放療。”他睜大了眼睛，從鏡片后面透露出不可思議的表情，“你知道嗎？二十二次治療中，有一次是三十次放療！”

在和這些重癥患者簽下知情同意書之前，前期的溝通變得十分重要。臨床試驗患者有充分自由選擇的權(quán)利，但有時候還是會有意想不到的事發(fā)生。李宗海曾經(jīng)接收的一個臨床試驗者，在工作人員將CAR-T準(zhǔn)備好之后，試驗開始前，突然提出退出試驗。這意味著前期的時間和費用投入都打了水漂。

到2017年上半年，科濟(jì)生物可能在美國開展臨床研究。李宗海說，這不是魏則西事件出來后做的決定，而是他在創(chuàng)始時期就定的戰(zhàn)略。

李宗海看中的是國外對創(chuàng)新藥的接受程度，尤其是對于治療晚期腫瘤的藥物或技術(shù)手段。從民眾、政府層面來說，大家都愿意接受這種新的事物，只要是符合有利原則的。

魏則西事件后，細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用遭叫停，李宗海認(rèn)為，這對細(xì)胞免疫療法這個產(chǎn)業(yè)，從長遠(yuǎn)看是好事，會促進(jìn)整個產(chǎn)業(yè)的規(guī)范化。

但規(guī)則制定還需要時間。

“《肖申克的救贖》里面還有一句臺詞，Hope is a good thing，有希望是好的。”他說。

含糊搖擺的監(jiān)管

在美國，一種生物新藥從研發(fā)到獲得FDA批準(zhǔn)，通常要經(jīng)歷十年甚至更長時間。

百時美施貴寶的PD-1抑制劑研發(fā)工作于2008年左右正式啟動，2014年獲FDA批準(zhǔn)第一個適應(yīng)證，在新藥研發(fā)中已經(jīng)算是快的了。在獲得藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)之前，任何新的醫(yī)藥或者技術(shù)，都只能處于臨床研究階段，而不能進(jìn)入臨床應(yīng)用。

典型的過程是這樣的：

從實驗室獲得數(shù)據(jù)后，藥物研發(fā)者們向FDA的藥品評價研究中心（CDER）提出IND（試驗性新藥申請）。一旦申請通過，新藥的研發(fā)主辦人就可以開始臨床試驗了。只有當(dāng)臨床試驗有足夠的證據(jù)表明這項藥物的安全性與有效性達(dá)到了FDA市場準(zhǔn)入的要求，研發(fā)主辦人才能夠提交NDA（新藥申請）。在提供的藥品制造說明書中，包含穩(wěn)定性、生物藥效的數(shù)據(jù)、每種劑型的分析方法、針對醫(yī)師和客戶的包裝和標(biāo)簽，以及未在IND中出現(xiàn)的有關(guān)毒性研究的結(jié)果。

和其他產(chǎn)品一樣，新藥是受到專利保護(hù)的。一旦專利生效，研發(fā)者們就獲得了出售該藥物的單獨權(quán)利。

一邊是對新藥物和新療法充滿期待的癌癥患者，一邊是高速發(fā)展的腫瘤免疫療法，處在兩者之間的，是負(fù)責(zé)監(jiān)管和審查新藥物和新療法的政府機構(gòu)。由于不同國家和地區(qū)的醫(yī)療監(jiān)管體系不同，新療法的審批進(jìn)度不同，全球醫(yī)療市場被分割成幾個不同的區(qū)域性市場。

新藥物在美國獲批后，進(jìn)入中國內(nèi)地市場一般落后3到5年。港澳臺地區(qū)則要迅速得多。由于澳門人口少，單獨開展大樣本的臨床試驗有困難，政府從醫(yī)學(xué)倫理的角度考慮，在一款新藥有足夠安全性和有效性的前提下，比如FDA批準(zhǔn)或EMA（歐洲藥品管理局）批準(zhǔn)后，澳門藥品監(jiān)管機構(gòu)就會批準(zhǔn)在澳門上市。香港地區(qū)更嚴(yán)格一些，會根據(jù)歐美和亞洲人種的體質(zhì)差異進(jìn)行臨床試驗，重新核定有效性和劑量。臺灣與香港類似。

內(nèi)地和港澳臺地區(qū)之間存在審批上的時間差以及內(nèi)地患者對新藥的需求，催生了醫(yī)療中介機構(gòu)的出現(xiàn)。患者有時候也會通過私人關(guān)系在海外或港臺地區(qū)尋求新藥。據(jù)魏則西在知乎網(wǎng)站上的回憶，在嘗試細(xì)胞免疫療法失敗后，他曾托朋友從香港帶回一種名叫“健痊得”（Keytrude）的藥物，這是默沙東公司在2014年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的一款PD-1抑制劑。

監(jiān)管理念和監(jiān)管方式的差異進(jìn)一步拉大了主要醫(yī)療市場如中國和美國之間的差異性。和規(guī)則明晰的美國不同，中國政府對免疫療法的態(tài)度含糊、幾經(jīng)搖擺。

據(jù)國家衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局介紹，早在上世紀(jì)八十年代末，中國就開展了對過繼免疫細(xì)胞療法的相關(guān)臨床研究，主要采用的是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK），即通過將外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)淋巴因子白介素-2（IL-2）激活，擴增為具有廣譜抗瘤作用的殺傷細(xì)胞。由于當(dāng)時LAK多為實驗室產(chǎn)品，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，存在安全隱患和療效不確切的問題，原衛(wèi)生部只允許將其應(yīng)用在極少數(shù)醫(yī)院的新藥臨床試驗中。本世紀(jì)初，國內(nèi)出現(xiàn)了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）等免疫細(xì)胞療法的研究，并逐步應(yīng)用于臨床，作為新型的腫瘤治療方法，它們被業(yè)界寄予厚望。

但是CIK療法并沒有獲得預(yù)期中的成功。衛(wèi)計委表示，經(jīng)過多年的臨床研究和應(yīng)用，CIK療法顯示它在延長患者總生存期、提高患者生活質(zhì)量上具有效果，但該療法存在細(xì)胞制備質(zhì)量參差不齊、特異性不強、個體療效差異性大等問題，同時存在器官損傷等副作用，還不具備進(jìn)一步廣泛臨床應(yīng)用的條件，需要進(jìn)一步的深入研究。

細(xì)胞免疫療法在監(jiān)管歸屬的問題上也幾經(jīng)波折。

2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“食藥監(jiān)局”）發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，首次將免疫細(xì)胞制品列入監(jiān)管范圍。

2005年，細(xì)胞免疫療法的監(jiān)管主體，從藥監(jiān)局轉(zhuǎn)到了衛(wèi)生部。當(dāng)年12月，衛(wèi)生部（現(xiàn)為國家衛(wèi)計委）辦公廳給黑龍江省衛(wèi)生廳的263號文件批示：腫瘤免疫復(fù)蘇治療的體外細(xì)胞培養(yǎng)這類移植免疫技術(shù)屬于臨床技術(shù)，歸該部管理。

2009年3月之前，盡管明確了管理權(quán)限，衛(wèi)計委卻一直沒有出臺具體管理辦法。2009年3月，衛(wèi)生部頒布了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》（下稱“管理辦法”），“自體干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療技術(shù)”被列入第三類醫(yī)療技術(shù)目錄。緊接著公布的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》中，自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)列于其中。這意味著免疫細(xì)胞治療技術(shù)的臨床應(yīng)用在法規(guī)層面獲得了認(rèn)可。

當(dāng)然，臨床應(yīng)用是有條件的。管理辦法規(guī)定：屬于第三類的醫(yī)療技術(shù)首次應(yīng)用于臨床前，必須經(jīng)過衛(wèi)生部組織的安全性、有效性臨床試驗研究、論證及倫理審查。

上述目錄公布之后的幾年里，衛(wèi)計委并未組織過任何一起與免疫細(xì)胞療法相關(guān)的臨床試驗研究、論證及倫理審查。

2015年，國務(wù)院頒布了《關(guān)于取消非行政許可審批事項的決定》，決定取消49項非行政許可審批事項，其中一項就是“第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批”。隨后，衛(wèi)計委發(fā)布通知，宣布“決定取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批”。

從字面上看，取消審批意味著2009年的管理辦法中有關(guān)生物免疫治療須經(jīng)衛(wèi)計委組織評估審批的規(guī)定不再有效。但衛(wèi)計委隨后出臺臨床應(yīng)用的禁止名單和限制名單。盡管細(xì)胞免疫治療技術(shù)不在《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》名單中，但衛(wèi)計委規(guī)定：“未在上述名單內(nèi)的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》其他在列技術(shù)，按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。”

對生物免疫療法而言，這是一個明顯的退步。本來通過衛(wèi)計委論證審批就可以用于臨床應(yīng)用的免疫細(xì)胞治療技術(shù)，被限定在臨床研究的范疇內(nèi)，失去了進(jìn)入臨床應(yīng)用的通道。

諷刺的是，不管是2009年的規(guī)定，還是2015年的新規(guī)定，都沒有妨礙包括DC-CIK療法在內(nèi)的細(xì)胞免疫療法在中國的醫(yī)療機構(gòu)中得到廣泛開展，甚至被納入醫(yī)保。換言之，從監(jiān)管權(quán)限2005年轉(zhuǎn)移到衛(wèi)計委，一直到2016年魏則西事件發(fā)生，對細(xì)胞免疫療法事實上早已進(jìn)入收費的臨床應(yīng)用這一事實，衛(wèi)計委并未干預(yù)。

上海一家大型公立醫(yī)院的資深醫(yī)生向記者表示，任何國家的監(jiān)管都會面臨這樣的難處：過緊，不利于科學(xué)的發(fā)展，而且如果病人有臨床需求，現(xiàn)階段找又不到更好的辦法，會希望嘗試一下新的技術(shù)；過松，又可能使新技術(shù)的應(yīng)用失控。

（應(yīng)采訪者要求，文中“周楊”為化名）