文/陳根

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步帶來了腫瘤治療的多樣化選擇，但在沒有硝煙的抗癌戰(zhàn)場上，手術(shù)、放療、化療依然是國內(nèi)外治療腫瘤的三把利劍。世界衛(wèi)生組織早前的數(shù)據(jù)顯示，在45%可以治愈的惡性腫瘤里，外科治療占22%，放射治療占18%，化學(xué)治療則占5%。

然而，放射治療作為治療癌癥的重要方式之一，人們對放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域卻仍知之甚少——不少人至今對放療的理解還停留在其所產(chǎn)生的副作用上，以至于談放療色變。殊不知在放療誕生的幾十年里，放療技術(shù)也經(jīng)歷了全然的更新，并為癌癥治療做出了越來越多的貢獻(xiàn)。

近日，《柳葉刀》的重磅綜述中就討論了放療技術(shù)和成像技術(shù)的進(jìn)展，以及系統(tǒng)治療和手術(shù)技術(shù)進(jìn)展的相互作用。按圖索驥，老技術(shù)還將為癌癥治療帶來新發(fā)展。

放射治療之誕生

倫琴發(fā)現(xiàn)X射線是放療技術(shù)發(fā)展的開始。

1895年的某個夜晚，倫琴像往常一樣，照例啃了幾口面包，徑直回到實(shí)驗(yàn)室工作。他的妻子打包了一些食物，打算給丈夫送到實(shí)驗(yàn)室去。等她到了實(shí)驗(yàn)室，倫琴卻讓她幫忙舉起熒光屏，以測出某種未知射線的射程。當(dāng)妻子照做時，熒光屏上卻意外顯示出妻子手指骨骼的影像。

這種未知的射線就是鼎鼎大名的X射線。X射線可以穿透人體，顯示出患者的骨骼結(jié)構(gòu)。倫琴當(dāng)時也許并沒有想到，百年之后的二十一世紀(jì)，人類正遭受癌癥的嚴(yán)重威脅，而抗擊腫瘤的三大支柱之一，就是以X射線為主的放射治療。

人們對于放射治療的最初探尋，經(jīng)歷了長期的摸索階段。早在1898年，居里夫婦就發(fā)現(xiàn)了鐳，一開始他們并不了解這種元素對于組織的殺傷作用，居里夫人曾將鐳的樣品放在手上和口袋中，并因此最終導(dǎo)致罹患白血病而獻(xiàn)出了生命。

并且，醫(yī)學(xué)上最開始將鐳用于腫瘤治療時，僅能用于淺表部位，也就是所謂的“貼敷”治療。在這種治療方式下，鐳的缺點(diǎn)顯而易見，作為一種近距離放療方式，它的適用范圍受到極大的限制——提高治療劑量難度大、使用效果差，在那個時候，能被鐳療治好幾乎是一種天賜的運(yùn)氣。

同時，由于鐳能放射出α和γ兩種射線，并生成放射性氣體氡，對于醫(yī)護(hù)人員的身體造成極大傷害。因此，20世紀(jì)后半葉之后，鐳療就逐漸退出了歷史舞臺。在鐳療之后，放療領(lǐng)域還使用過鈷-60機(jī)。但與鐳一樣，廢棄的鈷-60放射源很難進(jìn)行處理，導(dǎo)致輻射風(fēng)險(xiǎn)增加，防護(hù)問題依然不能得到解決。

隨著技術(shù)的進(jìn)展，人們認(rèn)識到通過醫(yī)用直線加速器產(chǎn)生X射線，似乎是放療領(lǐng)域中最為行之有效的方法，然而要將所需的X射線能量“制造”出來，并對其加以控制用于腫瘤治療，還需要眾多組件的協(xié)調(diào)配合。正如那句老話“羅馬不是一天建成的”，放療領(lǐng)域的技術(shù)變革更需要時間和經(jīng)驗(yàn)的積累。

在這樣的背景下，1937年，美國物理學(xué)家Russell H. Varian和他的弟弟Sigurd F. Varian發(fā)明了速調(diào)管，其可以周期性地調(diào)制電子速度，來實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的振蕩和放大。Varian兄弟地將其應(yīng)用擴(kuò)展到了醫(yī)療領(lǐng)域，為醫(yī)用直線加速器提供了完美的微波功率源，成為放療發(fā)展史的一個里程碑。

正是基于Varian兄弟的工作，1957年，斯坦福大學(xué)放射學(xué)家Henry Kaplan才成功完成了世界上首例基于直線加速器的腫瘤放射治療。患者名叫Gordon Isaacs，是個2歲的男孩，因患有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及腫瘤擴(kuò)散，導(dǎo)致右眼被摘除，同時左眼也有一個局部病灶。

為了保存孩子僅剩的視力，Hentry Kaplan使用了加速器進(jìn)行治療，幸運(yùn)的是治療結(jié)果非常成功，Gordon左眼的視力不久后就恢復(fù)了正常。至今，這個當(dāng)初罹患癌癥的男孩仍然生活在美國加州，讓人們感嘆于醫(yī)療技術(shù)的偉大。自此，放療也正式進(jìn)入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域，為顛覆地變革了癌癥治療。

放射治療之變革

實(shí)際上，自從倫琴發(fā)現(xiàn)X射線以來，在過去的125年里，沒有任何其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域像放射治療這樣，取得了如此顯著的發(fā)展。近幾十年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅猛推廣，放射治療技術(shù)也不斷迎來變革。

放療的原理很簡單，就是高能射線使細(xì)胞DNA電離損傷，細(xì)胞無法分裂，腫瘤細(xì)胞消亡。然而，雖然高劑量的放射線照射能破壞癌細(xì)胞，但卻無法避免對治療區(qū)域附近的健康細(xì)胞和組織造成傷害，這就是放療造成副作用的原因所在。

因此，減少正常組織損傷，精準(zhǔn)放療就成為放療技術(shù)發(fā)展的重要趨勢。事實(shí)上，放療技術(shù)的進(jìn)步也是圍繞精準(zhǔn)放療展開的。放療手段從二維傳統(tǒng)放療（普放），到三維適形放療，又從調(diào)強(qiáng)放療，再到影像引導(dǎo)放療，這就是放療技術(shù)逐步走向精準(zhǔn)放療的技術(shù)發(fā)展過程。

其中，診斷成像、治療計(jì)劃和治療實(shí)施方面的改進(jìn)，使對病變組織的治療更加精確的同時避開健康組織，這擴(kuò)大了治療窗口。CT成像的使用則提高了精確度。此外，三維適形放療的發(fā)展，有助于評估放療對腫瘤和器官的損傷風(fēng)險(xiǎn)，了解放療劑量和毒性之間的關(guān)系。

而調(diào)強(qiáng)放療和圖像引導(dǎo)放療的使用，則顯著降低了治療相關(guān)的毒性，真正改善了長期預(yù)后——調(diào)強(qiáng)放射治療的出現(xiàn)，讓放射治療的劑量雕刻更加精準(zhǔn)化；圖像引導(dǎo)放射治療的出現(xiàn)，則是讓放射治療的靶點(diǎn)定位更加精準(zhǔn)化。

具體來說，傳統(tǒng)上，當(dāng)使用外照射放射治療時，首先要考慮到腫瘤的位置和周圍的正常組織結(jié)構(gòu)來確定放射治療技術(shù)，然后選擇要使用的射束的方向、能量和數(shù)量以保障靶體積最佳覆蓋照射同時相鄰正常組織結(jié)構(gòu)受照射最少。

這種方法的劑量分布是通過改變射野的大小或權(quán)重，添加射野擋塊或添加其他諸如組織補(bǔ)償器之類的裝置（如楔形板等）重新分布能量來保護(hù)正常組織結(jié)構(gòu)。這就是所謂的正向治療計(jì)劃。

然而，近年來，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)和設(shè)備工程的進(jìn)步，研究成功開發(fā)出了更加智能的逆向治療計(jì)劃。在逆向治療計(jì)劃中，放射腫瘤醫(yī)師在制定治療方案時要首先設(shè)置靶組織及正常器官的劑量參數(shù)。每個勾畫對象都有優(yōu)先權(quán)或等級順序。計(jì)算機(jī)程序可以不斷優(yōu)化放射治療計(jì)劃以達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。

考慮多種可能性并評估許多迭代次數(shù)。這種評估通過使用劑量一體積直方圖分析來優(yōu)化，其可以將正常危及組織器官所受輻射劑量進(jìn)行量化。只有在找到可接受的放射劑量分布后，才能最終確定使用哪一種技術(shù)。

強(qiáng)調(diào)放射治療正是逆向治療計(jì)劃的一種方式，強(qiáng)調(diào)放射治療可以通過一步一拍（靜態(tài)MRT）或滑動窗口技術(shù)（動態(tài)MRT）來實(shí)現(xiàn)。在靜態(tài)調(diào)強(qiáng)方法中，在多葉光柵調(diào)整其正確的形狀時，加速器停止出束，而在后一種方法中，MLC調(diào)整過程中加速器持續(xù)出束。

強(qiáng)調(diào)治療計(jì)劃高度適用于危及器官的最佳保留，特別是凹形靶區(qū)的覆蓋。其可以將X線劑量在三維空間上精確雕刻出腫瘤的形狀，從而能大大減少正常組織的受照劑量，改進(jìn)患者療效。

從計(jì)劃階段轉(zhuǎn)向治療需要精確地實(shí)施所選擇的治療技術(shù)，圖像引導(dǎo)放射治療就是放射治療期間使用實(shí)時成像進(jìn)行治療定位的技術(shù)。從圖像引導(dǎo)放射收集的信息可以用來修改治療計(jì)劃。在典型的6周治療過程中，腫瘤體積、患者解剖結(jié)構(gòu)和患者體位的改變會顯著影響靶目標(biāo)和危及器官的位置和體積。

因此，圖像引導(dǎo)可以幫助識別患者治療時的那些變化。這可能導(dǎo)致重新做計(jì)劃，重新模擬定位，或兩者都需要。這個過程稱為自適應(yīng)放射治療，是指根據(jù)解剖變化調(diào)整放射治療。圖像引導(dǎo)放射治療結(jié)合自適應(yīng)放射治療聯(lián)合使用，可使劑量加至靶目標(biāo)，同時保護(hù)了危及器官。

放療走向聯(lián)合未來

放療技術(shù)發(fā)展幾十年，像是彈指一揮間，卻又給癌癥治療帶來深刻變革。不可否認(rèn)，至今，人們對放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域卻仍知之甚少，不少人對放療的理解還停留在其所產(chǎn)生的副作用上，以至于談放療色變。

無疑，副作用控制在放療中起著非常大的影響。其中，放療的副作用大概可以分成兩種類型：急性和長期。急性反應(yīng)主要是在放療過程中的炎癥反應(yīng)，包括短期的惡心、脫發(fā)、疲勞等，一旦放療結(jié)束，它們就消失了。

放療的長期副作用與急性反應(yīng)則是完全不同的東西。組織變化非常緩慢，比如纖維化，有的患者纖維化程度很小，有的患者纖維化程度很嚴(yán)重。最壞的情況就是組織壞死。

但放射治療依然穩(wěn)坐癌癥治療主要手段的座椅，所有癌癥患者中，大約60-70%的患者會在治療過程中接受放射治療。究其原因，除了效果不錯外，相比手術(shù)來說，放療的副作用實(shí)則更小。因?yàn)樗鼉H僅是一個局部治療，是用射線這把無形的刀把腫瘤“切”掉，沒有切口，也不損傷器官。

并且，系統(tǒng)治療的發(fā)展改變了放療的作用，縮小了放療靶區(qū)，降低了放療的短期和長期潛在副作用。隨著多模式治療的增加，許多癌癥患者的預(yù)后已經(jīng)改善。比如，免疫治療和靶向治療極大地改善了患者的預(yù)后。研究表明，放射治療可能刺激或增強(qiáng)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)，因此放療與免疫治療聯(lián)合治療有一定前景。

在冷腫瘤中，如PD-L1陰性非小細(xì)胞肺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)腸直腸癌、胰腺癌等，放療也能增加對檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)。放療具有免疫刺激和免疫抑制作用，機(jī)制包括腫瘤微環(huán)境的改變、細(xì)胞因子表達(dá)的改變、轉(zhuǎn)錄因子的上調(diào)、細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)和抗原交叉提呈的促進(jìn)等。

當(dāng)前，放療與免疫治療的組合已經(jīng)成為一個新興領(lǐng)域，目前進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)試圖探索最佳劑量和分割以及潛在的作用機(jī)制。此外，靶向治療的改進(jìn)，特別是酪氨酸激酶抑制劑的發(fā)展等，也對治療產(chǎn)生了積極影響。

腫瘤整形外科和現(xiàn)代放療的發(fā)展則提高了腫瘤患者治療后的美觀性，改善了患者的功能結(jié)局，如部分乳腺癌患者得以保留乳房。對于頭頸部癌癥，機(jī)器人手術(shù)的開展使以前因潛在并發(fā)癥而認(rèn)為無法切除的腫瘤得到治療。

正如近期《柳葉刀》綜述所討論的，放療的進(jìn)展有助于個性化放療的發(fā)展，有助于器官保存，增加非腫瘤性疾病等新適應(yīng)證，提高粒子治療的應(yīng)用，輔助免疫治療。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步的最終目的在于如何把腫瘤消滅，但又最大程度地保護(hù)正常組織，讓病人能夠有質(zhì)量地生存。

也就是說，在一個正確的時間、正確的位置給予其一個正確的劑量，將腫瘤消滅。未來幾年，放射治療的技術(shù)將繼續(xù)進(jìn)步，人們不必談及放療就色變，甚至談及癌癥，也能夠以更加寬松的心態(tài)處之。