肺癌的第一大誘因是吸煙。但為何患者中有10%-25%為不吸煙人群？最新研究顯示，自然積累的基因突變是重要的內因。

Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers

當地時間9月6日，國際學術期刊《自然-遺傳學》（Nature Genetics）在線發表了由美國國立衛生研究院(NIH)下屬國家癌癥研究所(NCI)癌癥流行病學和遺傳學部門的流行病學家Maria Teresa Landi博士領導的一項大型合作研究，題為《無吸煙史肺癌患者的基因組和進化分類》（“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”）。

該研究發現，吸煙者和非吸煙者所患肺癌背后有不同的突變模式，無吸煙史患者腫瘤大多數是由體內自然過程引起的突變積累引起。研究還首次描述了無吸煙史患者的三種肺癌分子亞型。研究團隊認為，這對治療不同類型肺癌有潛在意義，可能有助于精準治療。

使用全基因組測序來描述腫瘤組織的基因組變化

世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）最新的數據顯示：2020年，肺癌仍是全球癌癥死亡的主要原因，全球死亡人數為180萬，占癌癥死亡總數的18.0%，遠超其他癌癥類型。中國在去年的肺癌死亡病例則占19%，為362萬人。

肺癌的一大誘因是吸煙，科學界圍繞吸煙患者也有過大量研究。然而一個不可忽視的事實是，大約10%-25%的肺癌發生在從不吸煙的人身上。尤其是在女性中，無吸煙史的肺癌患者（LCINS）的比例更高，而且相比吸煙肺癌患者，她們發生癌癥的年齡還更小。

接觸二手煙、無色無味的放射性氣體氡、空氣污染和石棉的細小塵埃，抑或以前患有其他肺部疾病，種種因素或在一定程度上被用于解釋無吸煙史人群的肺癌發生，但科學家仍然無法明確導致這些癌癥的原因。

而美國國家癌癥研究所的最新研究顯示，無吸煙史的肺癌患者體內自然過程引起的突變積累是導向肺癌的重要原因。

“我們看到的是，無吸煙史患者的肺癌有不同的亞型，且具有不同的分子特征和發展過程。”Landi博士說,“在未來，我們可能能夠基于這些亞型進行不同的治療。”

在這項大型流行病學研究中，研究團隊使用全基因組測序來描述腫瘤組織的基因組變化，并匹配了232名從不吸煙者(主要是歐洲裔，平均診斷年齡64.8歲，75.4%為女性）的正常組織，他們被診斷為非小細胞肺癌。這232名患者中，189名為肺腺癌、36名肺類癌和7名其他類型的肺癌。這些病人均還沒有接受癌癥治療。

值得注意的是，此前一些研究已經描繪了肺腺癌和更罕見的肺類癌的基因組。但之前的樣本大多來自吸煙者，主要進行了全外顯子組測序(WES)。

研究團隊梳理了腫瘤基因組的突變特征，突變特征是與特定突變過程相關的突變模式，例如人體自然活動(例如DNA修復缺陷、氧化應激)或接觸致癌物造成的損害。通常來說，我們可以將突變特征看作腫瘤活動的檔案，它會導致突變的積累，為癌癥的發展提供線索。

無吸煙史肺癌患者的基因組特征。

有望為非吸煙者提供個性化治療 

研究團隊發現，無吸煙史患者的大多數肺癌基因組具有與內源性過程相關的突變特征，即發生在體內的自然過程的損傷。

正如預期的那樣，由于這項研究僅限于無吸煙史患者，研究團隊沒有發現任何先前與直接接觸煙草有關的突變特征。甚至在62名接觸二手煙的患者中也沒有發現這些特征。

不過，Landi博士警告稱，這項研究的樣本量仍然很小，且二手煙暴露程度也有很大的不確定性。“我們需要一個更大的樣本量，在真正研究吸二手煙對從不吸煙的人患肺癌的影響方面提供詳細的信息。”

三種無吸煙史患者肺癌的新亞型。

基因組分析還揭示了三種無吸煙史患者肺癌的新亞型，研究團隊根據體細胞拷貝數畸變的水平給它們命名。

第一種命名為“piano”的亞型突變最少，它在吸煙者肺癌中很少見，具有體細胞UBA1突變、種系AR變異和干細胞樣特性，包括低突變負擔、高腫瘤內異質性、長端粒、頻繁的KRAS突變。研究團隊認為，它似乎與祖細胞的激活有關，祖細胞參與了新細胞的產生。這一亞型腫瘤生長非常緩慢，需要很多年，但很難治療，因為它可能有許多不同的驅動突變。

第二種命名為“mezzo-forte”亞型，它有特定的染色體改變以及生長因子受體基因EGFR的突變，EGFR在肺癌中經常發生改變，并表現出更快的腫瘤生長。第三種則被命名為“forte”亞型，其表現為全基因組折疊，這一亞型的腫瘤也生長迅速。

盡管這項研究還需要在更大的患者陣列中重復，但Landi博士說，“我們開始區分可能有不同預防和治療方法的亞型，這些發現使我們為非吸煙者提供個性化治療又近了一步。”

例如，生長緩慢的“piano”亞型為臨床醫生提供一個機會窗口，以便及早發現這些腫瘤，因為這些腫瘤不易治療。而“mezzo-forte”和“forte”亞型只有少數主要的驅動突變，這表明這些腫瘤可以通過單個活檢來識別，并可以從靶向治療中獲益。

“我們才剛剛開始了解這些腫瘤是如何發展的。”Landi博士總結說，“這項分析表明，無吸煙史患者的肺癌存在異質性或多樣性。”研究團隊未來還將研究不同種族背景和地理位置的人群，并對其暴露于肺癌危險因素的歷史進行很好的調查。