大規模接種有效的COVID-19疫苗被認為是控制大流行的關鍵措施。然而，隨著疫情的持續發展，已接種疫苗的保護時間、更具威脅性的病毒變異體等，都對疫情防控提出了新的挑戰。加強免疫是科學界目前討論的主要解決方案之一。

9月6日，江蘇省疾病預防控制中心等團隊的研究人員在預印本平臺medRvix上發布了一項研究，題為《科興滅活疫苗CoronaVac和康希諾腺病毒載體疫苗Convidecia的序貫初免-加強免疫》（“Heterologous prime-boost immunization with CoronaVac and Convidecia”）。該研究的通訊作者江蘇省疾病預防控制中心副主任朱鳳才等。

研究團隊的策略是序貫接種，即采用不同技術路徑的疫苗間隔接種，可以在基礎免疫時進行，也可以在注射加強針時免疫序貫。值得關注的是，目前，新冠疫苗加強接種的正當性和必要性仍存在著爭議，但在爭議的同時相關方也已在開展臨床試驗。

而對于序貫接種，在9月7日舉行的國務院聯防聯控機制發布會上，科研攻關組疫苗研發專班工作組組長、國家衛生健康委科技發展中心主任鄭忠偉介紹，疫苗研發專班在此前的8月2號組織了專家論證會，專家明確建議支持開展序貫免疫研究和試點工作。

他同時強調，目前，我國的一些研發機構也在國內外開展相關的序貫免疫研究工作，只有在獲得足夠的安全性和免疫原性或者說是有效性的科學數據后，我們才可以對大規模人群序貫免疫工作提出專家建議。

此次論文中提到，在動物實驗中，不同技術路線的新冠疫苗的免疫原性優于同種疫苗免疫。他們認為，從理論上來說，序貫免疫計劃可以通過在不同時間引入不同的抗原、載體類型、傳遞途徑、劑量或佐劑，促進抗體親和力的成熟并影響免疫的廣度。

截至目前，在基礎免疫之后，有數十個正在進行的序貫加強針研究。不過，此次這項研究是首次報道SARS-CoV-2滅活疫苗(科興CoronaVac)和重組腺病毒5型載體疫苗(康希諾Convidecia)的序貫初免-加強免疫在中國18-59歲成年人中的安全性和免疫原性。值得一提的是，據國家衛健委最新數據，截至2021年9月4日，31個?。ㄗ灾螀^、直轄市）和新疆生產建設兵團累計報告接種新冠病毒疫苗超過21劑次。論文中指出，國內疫苗接種中，超過50%為滅活疫苗。

研究團隊在今年5月25日至5月26日期間于江蘇省漣水縣發起了這項新冠疫苗序貫接種臨床研究，這是一項隨機、盲態、平行對照臨床研究。最終參與者共有300名，其中200名此前接種了兩劑滅活疫苗, 100人此前接種了一劑滅活疫苗。在這項研究中，參與者在第0天接受了加強針，加強針分別接種滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。研究團隊在第14天和第28天分別獲得298名和293名參與者的血清樣本。

各組基線特征。

值得一提的是，在此項研究之前的3-6個月完成2次接種者中，11.8%-27.1%的參與者血清中有SARS-CoV-2中和抗體陽性；研究之前1-2個月完成1次接種者中，4.0%-5.9%的參與者血清中有SARS-CoV-2中和抗體陽性。論文中提到，這些研究表明，體液免疫會隨著時間的推移顯著減弱，并可能失去保護，尤其是當新冠病毒變異體占主導地位時。在這項研究中，上述數據顯示參與者在預增強前抗體滴度水平非常低，這與之前的報道一致。

總體而言，在安全性方面，在兩劑量和三劑量方案隊列中，腺病毒載體疫苗參與者報告的不良反應比滅活疫苗多。

在兩劑量方案隊列中，第二劑為腺病毒載體疫苗的參與者報比接受同種滅活疫苗的參與者出現更高的注射部位反應發生率。不過，兩組間全身反應的報道率相似。在三劑量方案隊列中，第三劑為腺病毒載體疫苗加強針的參與者比接受同種滅活疫苗的參與者在注射部位和全身反應均發生率更高(29.2% vs. 2.9%；13.5% vs. 2.9%)。

不過，注射部位和全身反應的嚴重程度一般為輕到中度，通常在1或2天內消失。注射部位疼痛是最常見的注射部位反應，發熱和乏力是最常見的全身反應。未發現嚴重發熱，但接受腺病毒載體疫苗的患者使用解熱藥物的頻率略高于接受滅活疫苗的患者(4.8% vs. 0.7%)。此外，所有參與者均未發現血栓或疫苗相關過敏反應或嚴重不良事件。

中和抗體的GMT、血清轉換率和GMFI情況。

在免疫原性方面，數據顯示，在三劑和兩劑隊列中，加強劑疫苗接種后均觀察到顯著反應。

在三劑接種組中，加強劑接種前中和抗體GMTs在第0天分別是2.5(2.3, 2.7)和2.2(2.1, 2.3)，再接種一劑腺病毒載體疫苗加強后，14天后中和抗體GMTs為197.4 (167.7, 232.4)，抗體水平升高約78倍；再接種一劑滅活疫苗加強后，中和抗體GMTs為33.6 (28.3, 39.8)，升高約15.2倍。

研究團隊表示，數據表明，序貫加強后產生的中和抗體增長水平顯著優于同源加強的效果。

在兩劑接種組中，加強劑接種前中和抗體GMTs在第0天分別是2.1(2.0, 2.3)和2.1(2.0,2.1)，再接種一劑腺病毒載體疫苗加強后，中和抗體GMTs為54.4 (37. 9, 78)，抗體水平增加至少25.7倍；再接種一劑滅活疫苗加強后，中和抗體GMTs為12.8 (9.3, 17.5)，抗體水平增加了6.2倍。

研究團隊認為，免疫原性的提高可能與滅活疫苗和腺病毒載體疫苗激活了不同的自然免疫反應有關。

研究團隊還提到，在加強針后的第28天，平均中和抗體水平均下降，但序貫免疫組的中和抗體GMTs仍然顯著高于同源加強組（三劑接種組中150.3 [128.6,175.7]vs. 35.3 [29.4, 42.4]；兩劑接種組中49.6 [35.1, 70.2] vs. 10.6 [8.3，13.5]）。

RBD-特異性ELISA抗體反應對比。

研究還顯示，根據中和抗體滴度來看，序貫和同源加強均可誘導顯著的免疫記憶反應，RBD結合IgG顯著增強。但是，腺病毒載體疫苗加強誘導的RBD結合IgG GMTs水平高于同源加強。研究同時提到，無論是序貫免疫組還是同源免疫組，主要的結合抗體應答都與IgG1有關。

研究團隊總結稱，這項研究結果表明，對于18-59歲的健康成年人來說，序貫初免-加強方案是安全的，且具有高免疫原性。與采用滅活疫苗同種加強疫苗相比，腺病毒載體疫苗加強免疫后的體液反應和Th1細胞免疫反應更為強勁。

這就意味著，在中和抗體水平與對保護水平相關這一假設成立的基礎上，用腺病毒載體疫苗和滅活疫苗進行的序貫初免-加強免疫方案具有更好的保護性。這項研究可能有助于對以前接種過兩劑滅活疫苗的人實施加強劑的策略。

實際上，據ClinicalTrials.gov網站信息，康希諾于2021年5月19日、2021年7月7日啟動了兩項研究，分別用于評估腺病毒載體疫苗在中國18歲-59歲、 60歲及以上的兩個年齡段的序貫接種效果。此次發布的論文也提到，除這項最新研究外，他們也同時在進行另一項研究，以評估在老年人群中使用滅活疫苗和腺病毒載體疫苗的序貫初免-加強免疫。