大規(guī)模接種有效的COVID-19疫苗被認(rèn)為是控制大流行的關(guān)鍵措施。然而，隨著疫情的持續(xù)發(fā)展，已接種疫苗的保護(hù)時(shí)間、更具威脅性的病毒變異體等，都對(duì)疫情防控提出了新的挑戰(zhàn)。加強(qiáng)免疫是科學(xué)界目前討論的主要解決方案之一。

9月6日，江蘇省疾病預(yù)防控制中心等團(tuán)隊(duì)的研究人員在預(yù)印本平臺(tái)medRvix上發(fā)布了一項(xiàng)研究，題為《科興滅活疫苗CoronaVac和康希諾腺病毒載體疫苗Convidecia的序貫初免-加強(qiáng)免疫》（“Heterologous prime-boost immunization with CoronaVac and Convidecia”）。該研究的通訊作者江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才等。

研究團(tuán)隊(duì)的策略是序貫接種，即采用不同技術(shù)路徑的疫苗間隔接種，可以在基礎(chǔ)免疫時(shí)進(jìn)行，也可以在注射加強(qiáng)針時(shí)免疫序貫。值得關(guān)注的是，目前，新冠疫苗加強(qiáng)接種的正當(dāng)性和必要性仍存在著爭(zhēng)議，但在爭(zhēng)議的同時(shí)相關(guān)方也已在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

而對(duì)于序貫接種，在9月7日舉行的國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上，科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班工作組組長(zhǎng)、國(guó)家衛(wèi)生健康委科技發(fā)展中心主任鄭忠偉介紹，疫苗研發(fā)專班在此前的8月2號(hào)組織了專家論證會(huì)，專家明確建議支持開(kāi)展序貫免疫研究和試點(diǎn)工作。

他同時(shí)強(qiáng)調(diào)，目前，我國(guó)的一些研發(fā)機(jī)構(gòu)也在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展相關(guān)的序貫免疫研究工作，只有在獲得足夠的安全性和免疫原性或者說(shuō)是有效性的科學(xué)數(shù)據(jù)后，我們才可以對(duì)大規(guī)模人群序貫免疫工作提出專家建議。

此次論文中提到，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，不同技術(shù)路線的新冠疫苗的免疫原性優(yōu)于同種疫苗免疫。他們認(rèn)為，從理論上來(lái)說(shuō)，序貫免疫計(jì)劃可以通過(guò)在不同時(shí)間引入不同的抗原、載體類型、傳遞途徑、劑量或佐劑，促進(jìn)抗體親和力的成熟并影響免疫的廣度。

截至目前，在基礎(chǔ)免疫之后，有數(shù)十個(gè)正在進(jìn)行的序貫加強(qiáng)針研究。不過(guò)，此次這項(xiàng)研究是首次報(bào)道SARS-CoV-2滅活疫苗(科興CoronaVac)和重組腺病毒5型載體疫苗(康希諾Convidecia)的序貫初免-加強(qiáng)免疫在中國(guó)18-59歲成年人中的安全性和免疫原性。值得一提的是，據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委最新數(shù)據(jù)，截至2021年9月4日，31個(gè)省（自治區(qū)、直轄市）和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)累計(jì)報(bào)告接種新冠病毒疫苗超過(guò)21劑次。論文中指出，國(guó)內(nèi)疫苗接種中，超過(guò)50%為滅活疫苗。

研究團(tuán)隊(duì)在今年5月25日至5月26日期間于江蘇省漣水縣發(fā)起了這項(xiàng)新冠疫苗序貫接種臨床研究，這是一項(xiàng)隨機(jī)、盲態(tài)、平行對(duì)照臨床研究。最終參與者共有300名，其中200名此前接種了兩劑滅活疫苗, 100人此前接種了一劑滅活疫苗。在這項(xiàng)研究中，參與者在第0天接受了加強(qiáng)針，加強(qiáng)針?lè)謩e接種滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。研究團(tuán)隊(duì)在第14天和第28天分別獲得298名和293名參與者的血清樣本。

各組基線特征。

值得一提的是，在此項(xiàng)研究之前的3-6個(gè)月完成2次接種者中，11.8%-27.1%的參與者血清中有SARS-CoV-2中和抗體陽(yáng)性；研究之前1-2個(gè)月完成1次接種者中，4.0%-5.9%的參與者血清中有SARS-CoV-2中和抗體陽(yáng)性。論文中提到，這些研究表明，體液免疫會(huì)隨著時(shí)間的推移顯著減弱，并可能失去保護(hù)，尤其是當(dāng)新冠病毒變異體占主導(dǎo)地位時(shí)。在這項(xiàng)研究中，上述數(shù)據(jù)顯示參與者在預(yù)增強(qiáng)前抗體滴度水平非常低，這與之前的報(bào)道一致。

總體而言，在安全性方面，在兩劑量和三劑量方案隊(duì)列中，腺病毒載體疫苗參與者報(bào)告的不良反應(yīng)比滅活疫苗多。

在兩劑量方案隊(duì)列中，第二劑為腺病毒載體疫苗的參與者報(bào)比接受同種滅活疫苗的參與者出現(xiàn)更高的注射部位反應(yīng)發(fā)生率。不過(guò)，兩組間全身反應(yīng)的報(bào)道率相似。在三劑量方案隊(duì)列中，第三劑為腺病毒載體疫苗加強(qiáng)針的參與者比接受同種滅活疫苗的參與者在注射部位和全身反應(yīng)均發(fā)生率更高(29.2% vs. 2.9%；13.5% vs. 2.9%)。

不過(guò)，注射部位和全身反應(yīng)的嚴(yán)重程度一般為輕到中度，通常在1或2天內(nèi)消失。注射部位疼痛是最常見(jiàn)的注射部位反應(yīng)，發(fā)熱和乏力是最常見(jiàn)的全身反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱，但接受腺病毒載體疫苗的患者使用解熱藥物的頻率略高于接受滅活疫苗的患者(4.8% vs. 0.7%)。此外，所有參與者均未發(fā)現(xiàn)血栓或疫苗相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件。

中和抗體的GMT、血清轉(zhuǎn)換率和GMFI情況。

在免疫原性方面，數(shù)據(jù)顯示，在三劑和兩劑隊(duì)列中，加強(qiáng)劑疫苗接種后均觀察到顯著反應(yīng)。

在三劑接種組中，加強(qiáng)劑接種前中和抗體GMTs在第0天分別是2.5(2.3, 2.7)和2.2(2.1, 2.3)，再接種一劑腺病毒載體疫苗加強(qiáng)后，14天后中和抗體GMTs為197.4 (167.7, 232.4)，抗體水平升高約78倍；再接種一劑滅活疫苗加強(qiáng)后，中和抗體GMTs為33.6 (28.3, 39.8)，升高約15.2倍。

研究團(tuán)隊(duì)表示，數(shù)據(jù)表明，序貫加強(qiáng)后產(chǎn)生的中和抗體增長(zhǎng)水平顯著優(yōu)于同源加強(qiáng)的效果。

在兩劑接種組中，加強(qiáng)劑接種前中和抗體GMTs在第0天分別是2.1(2.0, 2.3)和2.1(2.0,2.1)，再接種一劑腺病毒載體疫苗加強(qiáng)后，中和抗體GMTs為54.4 (37. 9, 78)，抗體水平增加至少25.7倍；再接種一劑滅活疫苗加強(qiáng)后，中和抗體GMTs為12.8 (9.3, 17.5)，抗體水平增加了6.2倍。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，免疫原性的提高可能與滅活疫苗和腺病毒載體疫苗激活了不同的自然免疫反應(yīng)有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)還提到，在加強(qiáng)針后的第28天，平均中和抗體水平均下降，但序貫免疫組的中和抗體GMTs仍然顯著高于同源加強(qiáng)組（三劑接種組中150.3 [128.6,175.7]vs. 35.3 [29.4, 42.4]；兩劑接種組中49.6 [35.1, 70.2] vs. 10.6 [8.3，13.5]）。

RBD-特異性ELISA抗體反應(yīng)對(duì)比。

研究還顯示，根據(jù)中和抗體滴度來(lái)看，序貫和同源加強(qiáng)均可誘導(dǎo)顯著的免疫記憶反應(yīng)，RBD結(jié)合IgG顯著增強(qiáng)。但是，腺病毒載體疫苗加強(qiáng)誘導(dǎo)的RBD結(jié)合IgG GMTs水平高于同源加強(qiáng)。研究同時(shí)提到，無(wú)論是序貫免疫組還是同源免疫組，主要的結(jié)合抗體應(yīng)答都與IgG1有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)稱，這項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)于18-59歲的健康成年人來(lái)說(shuō)，序貫初免-加強(qiáng)方案是安全的，且具有高免疫原性。與采用滅活疫苗同種加強(qiáng)疫苗相比，腺病毒載體疫苗加強(qiáng)免疫后的體液反應(yīng)和Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)更為強(qiáng)勁。

這就意味著，在中和抗體水平與對(duì)保護(hù)水平相關(guān)這一假設(shè)成立的基礎(chǔ)上，用腺病毒載體疫苗和滅活疫苗進(jìn)行的序貫初免-加強(qiáng)免疫方案具有更好的保護(hù)性。這項(xiàng)研究可能有助于對(duì)以前接種過(guò)兩劑滅活疫苗的人實(shí)施加強(qiáng)劑的策略。

實(shí)際上，據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站信息，康希諾于2021年5月19日、2021年7月7日啟動(dòng)了兩項(xiàng)研究，分別用于評(píng)估腺病毒載體疫苗在中國(guó)18歲-59歲、 60歲及以上的兩個(gè)年齡段的序貫接種效果。此次發(fā)布的論文也提到，除這項(xiàng)最新研究外，他們也同時(shí)在進(jìn)行另一項(xiàng)研究，以評(píng)估在老年人群中使用滅活疫苗和腺病毒載體疫苗的序貫初免-加強(qiáng)免疫。