10月5日揭曉的諾貝爾生理和醫學獎中，除了獎勵給中國藥學家屠呦呦發現抗瘧疾的青蒿素和雙氫青蒿素外，該獎還授予了美國科學家威廉·C·坎貝爾、日本科學家大村智，他們兩人的貢獻是發現了阿維菌素，這種藥品從根本上降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發病率，對其他寄生蟲疾病也有出色的控制效果。

青蒿素的發現有一段頗具爭議的歷史，也充滿了傳奇色彩，而阿維菌素的發現以及應用也同樣如此。根據阿維菌素合成的伊維菌素最初只是獸藥，后來以免費贈藥形式廣泛用于河盲癥的治療，拯救了無數人的視力。由梁貴柏創作的《新藥研發的故事》第三章就講述了這個故事，該書于2014年由上海三聯出版社出版。本文系該書第三章內容（有刪節）， 由上海三聯出版社授權澎湃使用。

在默沙東研發的眾多新藥里，抗寄生蟲病的伊維菌素（Ivermectin）是頗具傳奇色彩的。

當地時間10月5日，諾貝爾委員會宣布2015年諾貝爾生理學或醫學獎得主。中國藥學家屠呦呦，愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾、日本科學家大村智獲獎。  CFP 圖

伊維菌素：匪夷所思的寄生蟲藥

1970年代中期，默沙東的研究人員與世界各地的研究機構合作，收集了大量的土壤樣品，從中培養、篩選和尋找新型的抗微生物的活性物質。結果，在收集到的4萬多個土壤樣品里，只有在一個土壤樣品的培養和篩選過程中，發現了一類全新的抗寄生蟲的化合物。這個唯一的土壤樣品是日本東京的北里研究所提供的（編者注：發現者即諾獎得主大村智），它來自東京郊外的一家高爾夫球俱樂部。

當時默沙東的實驗人員將這個土壤樣品的培養液用于一些常見的寄生蟲，他們發現所有的寄生蟲被殺得一干二凈。欣喜之余，他們從盛滿培養液的燒瓶中取出幾滴，放到另一個燒瓶里大量稀釋之后，再用于那些寄生蟲，結果還是把所有的寄生蟲殺得一干二凈。實驗人員將這個已經稀釋過的培養液又稀釋了一次，得到的殺蟲效果仍舊是一樣的。由欣喜轉為驚訝，實驗人員連續將這個培養液的稀釋過程重復了好幾次之后，發現它還有很強的殺蟲效果。于是，他們確信無疑，這個土壤的培養液里一定存在著罕見的高效抗寄生蟲的化學物質。

通過對該培養液里的菌種的分離和純化，默沙東的研究人員找到了這些化學物質，將它們命名為艾維菌素（Avermectin）（編者注：發現者即威廉·C·坎貝爾，他于1957—1990年在默沙東工作，他的獲獎工業也都在默沙東的實驗室完成。）。艾維菌素是一些含糖的大環內脂類有機化合物，這個家族的不同成員對不同寄生蟲的活性是不一樣的，它們化學穩定性也有很大的差別，不是很理想。在深入研究的過程中，默克實驗室藥物化學部的研究人員把艾維菌素家族的一員，艾維菌素-B1（Avermectin-B1）的一個不飽和碳碳雙鍵（C22=C23）通過氫化還原，一步簡單的化學反應就做出了一個集中了艾維菌素家族不同成員的優點的新化合物，不但化學穩定性很好，而且生物利用度也有提高，它就是伊維菌素。

伊維菌素抗寄生蟲的藥性之強實屬罕見，比如，每千克體重0.001毫克的口服劑量足以殺死狗體內的幼年心臟蠕蟲（Dirolilaria immitis，俗稱heart worm），即使對于伊維菌素不太敏感的牛食道口線蟲（Oesophagostomum radiatum）和牛肺蠕蟲（Dictyocaulus viviparus），每千克體重0.05毫克的口服劑量也就夠了。相比之下，其他口服藥物的用量在每千克體重40毫克以上。伊維菌素的適用面也很廣，能有效地殺死各種線蠕蟲、和跳蚤、虱子等寄生蟲，每月一次用藥幾微克就可以有效地防止心臟蠕蟲對狗的侵害。

寄生蟲病在歐美發達國家的人群里已經很少見了，但是在歐美的畜牧業和寵物業，每年因為牲畜得寄生蟲病而造成的商業損失不下40億美元。獸用的伊維菌素上市之后，很快成為家畜和寵物抗寄生蟲病的理想用藥，年銷售額接近十億美元，日本的北里研究所也因此獲得了可觀的提成。最初的菌種經發酵后每立升培養液只能產生大約9微克艾維菌素，經過工藝部門的不斷篩選和優化，新菌種發酵后艾維菌素的產量提高了5~6個數量級。多年來只有默沙東制藥擁有能產生艾維菌素的唯一菌種，直到1999年，意大利的一家實驗室才找到了第二個能產生艾維菌素的菌種，結束了默沙東制藥對艾維菌素的壟斷！

河盲癥：談虎色變的寄生蟲病

在人口眾多的第三世界國家里，各種各樣的寄生蟲病，比如熱帶的瘧疾、血吸蟲病等，依然嚴重地威脅著人民的健康。在撒哈拉沙漠以南的非洲國家里，流行著一種令人談虎色變的寄生蟲病，因為多發于居住在河邊的人群，而且會導致患者失明，被稱為“河盲癥（river blindness）”。

河盲癥患者。

在水源奇缺的撒哈拉沙漠以南地區，部落民族一般都沿河而居，以利生息、農耕和放牧。然而在那一帶的河水里繁殖的黑蠅大多攜帶著一種被稱為“盤尾絲蟲（Onchocerca Volvlus）”的寄生蟲蚴。在河邊作息的人被黑蠅叮咬后，盤尾絲蟲蚴便被注入體內，開始了在人體內的寄生周期。蟲蚴在患者的皮下慢慢地長大，最長的成蟲可達兩尺！它們聚集于皮下，使患者奇癢無比。成蟲一旦進入患者的眼睛，就會引起角膜的炎癥，最終導致失明。在一些發病嚴重村落里，50歲以上的成年人中失明的患者可多達60%！

在研發伊維菌素的過程中，默沙東實驗室的科學家們注意到了伊維菌素可以有效地殺死一種與盤尾絲蟲很類似的馬的寄生蟲，他們敏銳地判斷出伊維菌素也許能殺死盤尾絲蟲，從而治愈河盲癥。[1] 他們很快擬定了進一步研究的方案，遞交給了當時主管研發的公司副總裁羅伊 · 瓦杰洛斯（Roy Vagelos）博士。單從賬面上看，這又是一宗賠本的買賣。撒哈拉沙漠以南地區集中了世界上最貧困的國家，生活條件之惡劣、物質資源之匱乏難以想象，研發成本甚高的各大制藥公司不可能在那個地區獲得任何的利潤。但是為了堅持以人為本，默沙東公司還是決定做這宗賠本的買賣。帶著探索未知的好奇和征服疾病的強烈欲望，帶著救死扶傷的責任和義務，默沙東的科學家遠赴非洲，首先在塞內加爾開始了小規模的安評與臨床試驗，結果非常令人鼓舞，試驗也很快擴大到馬里、加納、利比里亞、乍得等國。伊維菌素對于盤尾絲蟲蚴的殺傷力之強同樣也是匪夷所思：以每公斤體重150微克的劑量，患者一年口服一次足以殺滅體內所有的盤尾絲蟲蚴！

通過了嚴格的安評之后，默沙東制藥決定將獸用伊維菌素用于河盲癥的治療。但是由于河盲癥僅發生在撒哈拉沙漠以南的非洲國家和少數拉美國家，美國沒有病例，所以河盲癥不是美國FDA的注冊疾病，將伊維菌素用于河盲癥根本就無法在美國申請報批。[2] 好在旅居法國的非洲移民中有少數河盲癥的病例，使它成為法國醫藥管理部門的注冊疾病，于是默沙東制藥將人用伊維菌素（改名為MectizanTM）在法國申報并獲得批準。

新的問題又來了：如何才能將伊維菌素送到河盲癥高發地區居民的手里？那些國家不但沒有成型的醫保和公共衛生系統，而且很多地方連公路都沒有，有些偏僻的村寨甚至連越野車也開不進去！盡管患者每年只須口服一次，但誰來為這些伊維菌素的生產和銷售買單？不管藥價定得多低，那近2千萬河盲癥患者和那8千多萬受河盲癥威脅的非洲老百姓都不可能買得起，但是免費捐贈又有悖于必須依靠利潤才能有巨額投入新藥（比如伊維菌素本身）研發的現代制藥工業模式。面對這個兩難的選擇，從主管研發的資深副總裁晉升為默沙東首席執行官的羅伊 · 瓦杰洛斯博士在公司董事會的支持下，毅然決定向全球所有被盤尾絲蟲感染和受到感染威脅的人群無限期無償提供伊維菌素，直至河盲癥這一公共健康問題徹底解決！

從1988年開始，默沙東與（美國前總統）卡特基金會合作，在眾多志愿者的參與下，持續向撒哈拉沙漠以南地區的各個非洲國家分發伊維菌素。隨后，伊維菌素的無償捐贈又擴展到拉丁美洲的安提瓜、危地馬拉、厄瓜多爾、委內瑞拉和哥倫比亞等國。鑒于在非洲國家和也門絲蟲病與河盲癥共存，1998年默沙東制藥又將伊維菌素捐贈項目擴展至絲蟲病的治療。

截至目前，默沙東制藥已為非洲、拉丁美洲及也門的117000個群體捐贈價值51億美元的伊維菌素片，并為伊維菌素捐贈項目提供約4500萬美元的直接資金支持。 在拉丁美洲的6個流行國家中有4個國家的河盲癥傳播已被遏制，在5個非洲國家的9個地區的傳播也同樣被遏制，沒有新病例出現。

美國前總統卡特也表示：“默沙東制藥的伊維菌素捐贈項目史無前例，25年來在為河盲癥患者減輕病痛方面取得了重大進展。之前我們對解決非洲的河盲癥的預期僅是控制，但目前一些非洲國家在徹底消滅河盲癥方面取得了重大進展。在西半球，卡特中心及其合作伙伴近乎將河盲癥徹底根除。因為默沙東制藥的貢獻、病癥流行國家的支持以及強大的合作，我們可以預見一個沒有河盲癥的世界。”

2012年10月11日是世界視力日，啟動伊維菌素捐贈項目25年后的今天，默沙東制藥與合作伙伴共同慶祝了在消滅河盲癥進程中取得的重大進展。河盲癥是世界范圍內導致可預防性失明的主要原因之一。據世界衛生組織的預測，伊維菌素的無償捐贈有希望使河盲癥在2020年前后從地球上絕跡，可以說是繼牛痘滅絕天花之后，人類醫藥史上又一個偉大的成就。（原標題為“為了一個沒有河盲癥的世界”，現標題為編輯所加）

注釋

[1] 由于盤尾絲蟲引起的角膜炎癥對視力的破壞是永久性的，不會因為伊維菌素殺死患者體內的盤尾絲蟲而逆轉。治愈河盲癥，不僅可以解除患者皮下的瘙癢，還可以使早期的病人免于失明的痛苦，但不能使已經失明的晚期病人恢復視力。

[2] 由于人用伊維菌素不能在美國FDA報批，在無償援助的初期，許多非洲國家的政府和老百姓都懷疑此舉的動機，認為默沙東制藥有可能在用非洲人做試驗。但事實很快證明，伊維菌素是治療河盲癥高效而且安全的藥物。