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出品丨虎嗅醫療組

作者丨華北佛樓蜜

題圖丨IC photo

對于美國制藥公司渤健（Biogen）來說，注定無眠。

當地時間6月7日，美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準渤健公旗下針對阿爾茨海默癥（AD）的藥物（Aducanumab）上市。從2003年至今，沉寂了18年的阿爾茲海默癥治療終于向前走了一步。

這一消息瞬間引爆北美股市，也引爆了我的朋友圈。

在當地時間周一早間曾停牌近3小時后，渤健復牌，股價連續突破了300美元和400美元兩道關口，日內漲幅曾一度達到60%以上，一度觸發熔斷機制。截至收盤，渤健上漲38.34%，市值直逼600億美元。

該藥物的開發合作伙伴、日本制藥公司Eisai股價也跟著水漲船高，上漲56%。

不止于此，這則藥物審批消息仿佛成了美股醫藥板塊的一注強心劑，讓納斯達克生物科技指數在消息公布之后曾上漲超過5%。影響持續蔓延，讓同樣在開發阿爾茲海默癥藥物的制藥公司禮來股價一度上漲10%。

另一邊，科學家對FDA的審批發出疑問甚至斥責其“不負責任”，美國的醫生表示即便上市又如何，絕不會給患者開處方。

資本狂熱和科學的冷峻化作股市和觀點在兩個群體間交織共生，一切只發生在幾個小時之間，只圍繞著這一款藥物。

為什么，何以至此？

珍貴

與阿爾茲海默癥纏斗中，人類遍體鱗傷。

這個以發現者名字命名的疾病，有一個更加直觀又略帶絕望的名字——“失智癥”，在我們的日常語境中，常稱呼它為老年癡呆。

它長發于老年群體，因為腦內發生病變，患者通常會伴隨記憶喪失和和認知機能衰退，行為偏差，甚至有些狂想，逐漸喪失了適應社會生活的能力。

疾病讓人生出現大段空白，它是腦海中的橡皮擦，將記憶榨干殆盡，讓心智如同孩童，對于患者而言，這是人生的一次病態流逝，他們因此完全失去對于生活的話語權，他們的親人也只能束手就擒。

絕望的是，現代醫學都無能為力。

由于起病隱匿，發病過程無較為明顯的典型癥狀，故極易被忽視。加之病程較長，大多數病人在確診時腦內凋亡的神經就已無再生的機會，這使得治療變得更加困難。

而導致疾病發生根本的原因（醫學稱為病理機制）至今仍是個謎。多種學說眾說紛紜，標準答案至今未有。

這相當于在沒有地圖的前提下摸索著尋找迷宮出口，病理的晦暗讓藥物研發極其困難。《科學美國人》曾提到，阿爾茨海默癥的藥物研發失敗率99.6%，為失敗率之首，與之相比，癌癥的藥物研究失敗率為81%。

FDA此前批準的阿爾茨海默癥的相關藥物僅有5種，但這些藥物都只能控制或延緩病情發展，并不能逆轉或治愈，并且往往還帶有一定的副作用，比如胃腸道不良反應、腹瀉、惡心和嘔吐等癥狀。即便如此，這五種藥物已經成為阿爾茲海默癥的“最優解”，因為我們沒有選擇的余地。

根據Prince等報道，2013年全球老年癡呆患者已有3600多萬人，隨著老齡化的持續加重，如不能研制出藥效顯著的藥物，到2050年將有超過一億人患病，因此，研發有效藥物尤為重要。

市場需求和空白巨大，企業不會放棄這一板塊，除了渤健，前赴后繼者大有人在，但都慘淡首場，折戟沙場。

2012年，強生和輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在III期臨床慘遭失敗；

2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab在大型III期也以失敗告終；

2016年底，制藥巨頭禮來廣受矚目的阿爾茨海默病新藥solanezumab在III期臨床試驗中功虧一簣。

禮來從1988年開始持續30年，投入近40億美元用于阿爾茲海默癥藥物研發；

2017年2月, 默沙東宣布停止開發相關抑制劑藥物verubecestat；

2018年1月8日，輝瑞宣布關閉阿爾茲海默癥和帕金森新藥研發管道，并為此裁員近300人。

渤健就在這種背景中走了出來，即便這條路曲折離奇，路障眾多。

質疑

先看FDA如何評價這款藥物，根據FDA藥物評估和研究中心主任帕特里齊亞·卡瓦佐尼博士所說，這款藥是首個影響潛在病程的治療方法——此前的藥物僅僅能針對癥狀進行治療，但無法延緩疾病的進程。

英國金融時報指出，Aducanumab是首個被批準旨在減緩阿爾茨海默癥病情發展的藥物。這種藥物可以通過清除患者大腦中形成的粘性結塊，一些科學家認為這種斑塊導致了阿爾茨海默癥。而迄今為止其他已獲批準的阿爾茨海默癥藥物都是為了治療癥狀，而非減緩或逆轉疾病進程。

官方說法讓該藥在作用效果上表現上看起來更勝一籌，但科學家不買賬。質疑的原因藏在這款藥物略顯波折的研發試驗歷程中。

2017年，渤健宣布和衛材公司（Eisai）合作，在全球范圍展開Aducanumab的開發和商業化合作，但臨床試驗過程一波三折。

2019年3月21日，兩家公司一度宣布暫停前述兩項III期研究，似乎也成為了折戟戰隊的一員。

暫停原因是因為2018年12月匯總的臨床數據，獨立數據檢測委員會提出的無效性分析（Futility Analysis）結果。結果顯示，試驗中的301號研究與302號研究結果在統計上顯著低于預期值，效果不佳，因此兩項臨床試驗難以達到終點。

（無效性分析是指在臨床試驗中通過對中期數據結果進行分析，判斷該試驗是否能達到預期終點。通常如果無效性分析結果在統計上不顯著，臨床試驗將會提前終止。）

事情似乎就這么告一段落，但一次峰回路轉再次震驚業界。

一年后的2019年10月，渤健和衛材再次宣布將于2020年初向FDA遞交Aducanumab的生物制劑申請（BLA），渤健解釋稱，在科研人員重新研究其亞組數據后發現，有部分數據提示高劑量Aducanumab治療患者能夠一定程度上改善其認知能力。

詳細數據是接受高劑量Aducanumab治療的患者的認知能力評分（CDR-SB）較對照組相比降低了23%，且有顯著統計學意義；但接受低劑量Aducanumab治療的AD患者認知能力評分雖然略有提高，但沒有統計學意義。在上述試驗中，分數降低意味著認知能力提高。

在11月6日FDA公布的文件中，渤健認為此前的分析并不能準確反映單個研究的結果，中間存在一定偏差。

應FDA的要求，渤健對此前數據進行了重新分析和模擬，認為301號研究顯示，阿爾茲海默病患者使用Aducanumab后，其認知能力提高沒有統計學意義，而302號研究顯示，患者認知能力有一定程度提高，且具有統計學意義。

因此，渤健認為302號研究能夠證實Aducanumab的有效性，這一結果與此前無效性分析得出的結論背道而馳。

專家委員會表示，“真的嗎？我不信” 。

他們認為，301號研究的失敗不可忽視，對于該藥物能否投入臨床使用并保證穩定的效果，委員會專家普遍存有疑慮。

就這樣，委員會以8反對、2不確定、1贊成的結果回應了302號研究結果的有效性。

對于“是否有證據證明Aducanumab對阿爾茲海默病的病理生理有藥效作用”，超過50%的委員會成員認為不確定。而對于渤健公司主張的“302號研究是主要支撐Aducanumab藥物有效性的證據”的這一問題，沒有委員會成員投出贊成票。

專家委員會的投票在一定程度上會影響FDA是否會同意藥物獲批，如此一邊倒的“差評”也讓業普遍認為，渤健的“垂死掙扎”似乎收效甚微。

然而，有人選擇站在渤健一方與“普遍認為“唱反調，那就是FDA這個擁有最終決定權的大佬。

“偏愛”

FDA神經科學辦公室的主任比利·唐恩認為，“支撐Aducanumab通過批準的證據非常有力”。

然而，委員會的大部分成員反對這一說法。他們表示了對試驗“證據一致性的擔憂”，并質疑“FDA如何認為有足夠證據證明其有效”。

此前，多方質疑讓Aducanumab上市前景似已黯淡，渤健股價因此大幅波動。

在渤健及衛材宣布將重新為該藥申請上市時，渤健當日股價大幅上漲近40%，市值激增150億美元，多名代理機構的專業人員對Aducanumab藥物證據可信度表示認可后，渤健公司的股票再度飆升了40%。專家委員會的反對投票曾一度讓渤健的股票跌破30%。

但比利·唐恩是Aducanumab能否獲批的決定性人物，如今來看，他真的起了決定性作用。

是什么讓FDA面對重重質疑依然選擇頂風批準？原因很簡單，患者等不了了。

據美國疾病負擔調查結果顯示，在80歲以上患者群中，阿爾茨海默癥造成的疾病負擔高居第二位。我國疾病負擔研究顯示，阿爾茨海默癥給社會經濟帶來了沉重的經濟負擔，其中直接醫療費用占48.13%、間接費用占51.87%。

2018年，全球該疾病的社會相關成本為1萬億美元，據估計到2030年，這一數字將增至2萬億美元。

在我國，90%的阿爾茲海默癥患者在家中接受配偶、子女或其他親屬等照料，長期生活護理、醫療費用支出給照料者帶來沉重的家庭疾病負擔。此外，由于我國目前醫療保障體系欠完善，照顧者得不到較全面的社會支持。

由于患者患病時不僅需要生活照顧，還具備情感、精神需求，與患者關系親近者在生活及精神方面照料更加細致，能讓患者的生活更加舒適、愉悅。

但受離異、喪偶，子女不在身邊等因素影響，老年人獨居現象目前較為普遍，患者與人交往機會減少，孤獨、寂寞、飲食不當等問題亦在導致患者生活質量降低。

因此，在多方因素的壓力下，對于患者和家屬而言，僅僅是23%的提升也是一根救命稻草，最起碼藥物能夠給他們帶來希望。

同時，近20年的審批荒漠也讓FDA承擔著巨大的社會壓力，需要渤健藥物充當壓力的傾泄口。畢竟對于一個躑躅蹣跚，艱難前行的領域而言，每一小步都是一次進步和希望，FDA選擇珍視這一點希望。

寫在最后

對于互聯網公司來說，快節奏的產品迭代速度已經成為各家之間的競爭籌碼，他們努力的向前奔跑，步伐迅速，高效的影響著人類社會的運行速度。

但生命科學領域像一只大象，它前進的步伐總是略顯緩慢。一款藥物的誕生，甚至需要十余年的時間，從互聯網企業的商業邏輯來看，生命科學領域無疑是另類的。

這是因為，面對疾病，有太多未知領域需要時間去探索，這其中需要科學更需要機遇。讓子彈再飛一會兒，是我們應該給“緩慢”藥物研發過程的態度，“緩慢”但影響深遠，是屬于生命科學研究的獨特律動。

樂見每一次進步。

參考資料：

https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-accelerated-approval-aduhelmtm-first-and-only

https://endpts.com/fda-oks-aducanumab-for-alzheimers-turning-controversial-biogen-drug-into-a-megablockbuster/

https://www.bloomberg.com/opinion/articles/2021-06-07/biogen-alzheimer-s-drug-aduhelm-shouldn-t-have-fda-approval?srnd=premium-asia

https://www.bloomberg.com/opinion/articles/2021-06-07/approving-biogen-s-alzheimer-s-drug-aducanumab-aduhelm-is-big-mistake?srnd=opinion&sref=ZtdQlmKR

如對本稿件有異議或投訴，請聯系tougao@huxiu.com

End

原標題：《沉寂18年，阿爾茲海默癥新藥在質疑和爭議中獲批》

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