“壓力大、快熬成禿頭了”——這一日益普遍的感慨話題，因果關系是否真正成立？背后的機制是什么？來自哈佛大學團隊的一項最新成果證實了他們長期以來的觀察，即壓力導致脫發，并發現了日常慢性壓力損害毛囊干細胞（HFSC）的生物學機制。

“壓力廣泛存在于現代社會生活的方方面面，影響著我們每一個人。壓力對我們的身體產生很多負面影響，但這種影響的具體機制其實并不清楚。”哈佛大學干細胞與再生生物學系Alvin&Esta Star副教授許雅捷（Ya-Chieh Hsu）在接受澎湃新聞（www.6773257.com）記者專訪時表示，“皮膚和毛發是研究壓力對身體影響的一個非常好的系統，因為它在生物體的表面，觀察起來很方便，而且它們也很容易受到壓力的影響。”

許雅捷等人的這項最新成果于3月31日在線發表于頂級學術期刊《自然》（Nature），題為“Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence”。

“我們實驗室對壓力如何影響身體組織，特別是壓力對皮膚內不同干細胞群體的影響機制非常感興趣。”許雅捷表示，其實驗室從 2016 年開始這方面的研究。在哈佛大學官網對該研究的報道中，許雅捷提到，實驗室對該課題的興趣在于，“在一定程度上是因為，每個人都有一個故事可以分享，當他們感到壓力時，他們的皮膚和頭發發生了什么。”

“但我意識到，作為一名皮膚干細胞生物學家，關于壓力是否產生了影響？更重要的是，如果有，機制又是什么？這些我都不能提供滿意的答案。”

值得一提的是，此前的2020年1月22日，許雅捷等人在《自然》還發表了另一項研究，題為“Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells”。他們揭示了壓力能激活與戰斗或逃跑反應有關的神經，進而對毛囊中的黑色素干細胞造成永久性損傷。在壓力刺激下，黑色素干細胞的增殖和分化顯著增加，導致黑色素細胞大量遷移，沒有剩余的干細胞替代它們，從而導致頭發變白。

這項被媒體形容為發現“一夜白頭”機制的研究廣受關注，并入選了當年《自然》新聞版年度十大科學發現。

“去年，我們發現了急性壓力可以通過過度激活交感神經，導致皮膚內色素干細胞的枯竭，從而引起白發的機制。在今年這項新的研究中，我們發現了慢性精神壓力影響毛囊干細胞的機制。”許雅捷對澎湃新聞記者強調，“這跟去年的發現是完全不同的一種機制。”

“壓力激素”

研究團隊在論文中提到，干細胞的調控主要是由來自組織內的局部信號和來自組織外的系統因子調節的。然而，我們對于系統因子如何通過與多種體內的變化相耦聯進而調節干細胞行為和組織再生的機制仍然知之甚少。

為闡明系統性變化與干細胞行為之間的關聯，許雅捷以毛囊干細胞為研究對象，系統的研究了長期精神壓力影響毛囊干細胞的細胞和分子機制。

皮膚和毛發是研究壓力對身體影響的一個非常好的系統。毛囊是哺乳動物中為數不多的可以在整個生命過程中經歷多次再生的組織，并已成為科學界對哺乳動物干細胞生物學的基本理解研究的一個范例。

毛囊在休止期（Telogen）與生長期（Anagen）之間周期性地自然循環，這一過程由毛囊干細胞的休眠與激活來推動。在生長期，毛囊干細胞被激活來再生毛囊和頭發，頭發每天都長得更長；而在休止期，干細胞處于靜止狀態，毛發更容易脫落。

如果毛發脫落，而干細胞保持靜止狀態不再生新的組織，則就會發生脫發。

此前也有一些研發發現，慢性壓力與人類脫發具有一定的相關性。何為壓力？腎上腺會分泌一種主要的應激激素，人體中類似的激素是皮質醇（Cortisol），在小鼠等嚙齒類動物中是皮質酮（Corticosterone），在長期壓力下這些激素會上調，通常被稱為“壓力激素”。

論文中提到，先前在小鼠中的研究表明，當對小鼠局部施用倍他米松這種糖皮質激素受體抑制劑的時候，可以抑制毛囊干細胞進入生長期，而過表達糖皮質激素受體則可以促進小鼠毛發發育不全。相反，當對兔子等動物進行腎上腺切除術（ADX）后，也就是消除了體內的皮質酮來源，則大大加速了毛發的生長。該結果說明，皮質酮可能對于毛囊干細胞的激活和毛發生長具有一定的調節作用。

然而，盡管有上述這些觀察，皮質酮調節組織再生的細胞和分子機制在很大程度上仍未被探索。

“壓力對人體有著非常廣泛的影響，也跟很多身體的疾病相關聯。目前學界，包括我們的研究，已經開始認識到壓力對身體的影響不僅僅局限于神經系統，而且還廣泛影響身體其它的系統，包括免疫系統，皮膚系統等。”許雅捷對澎湃新聞記者表示，然而，對于壓力影響我們身體的具體機制仍然有很多的未知，“我們新的研究從一個新的角度去揭示了慢性壓力對組織再生的影響機制。”

毛囊生長期與休止期

為了研究皮質醇等壓力激素對毛發周期的影響，研究團隊研究了慢性應激小鼠模型。他們發現，毛囊干細胞在很長一段時間內都處于靜止狀態，也就是小鼠毛囊的休止期會延長，導致新毛發遲遲不長。

切除腎上腺會激活毛囊干細胞。

他們還對野生型的小鼠在毛囊休止期階段進行了腎上腺切除術。小鼠進行腎上腺切除術后，皮質醇降低到幾乎檢測不出來，無論雌性小鼠還是雄性小鼠毛囊的休止期都顯著變短，會很快進入下一輪生長期，毛囊干細胞被提前激活。

腎上腺分泌的皮質酮調節小鼠毛囊干細胞的靜止。

值得一提的是，在野生型小鼠中，正常情況下，毛囊的再生速度也會隨著時間的推移而減慢。也就是說，隨著年齡的增長，小鼠的毛發生長周期中的休止期是逐漸變長的。

但是研究團隊此次發現，在腎上腺切除的小鼠中，也就是排除了壓力激素后，毛囊生長周期中的休止期長度變得很短，只有2周左右。即使已經老了，小鼠仍然不斷進入毛囊再生的生長階段。

另外，他們還發現，腎上腺切除的小鼠毛囊的形狀、毛發種類均正常，同時也并沒有出現毛發過度生長的情況。研究分析稱，腎上腺中可能會分泌一些關鍵的調節因子影響毛囊干細胞的休止期。

“在這項工作中，我們發現壓力實際上延緩了干細胞的激活，并從根本上改變了毛囊干細胞再生組織的頻率。”許雅捷表示，“這一結果表明，應激激素的升高確實對毛囊干細胞有負面影響。”

探索促進毛發再生的新方法

在建立應激激素和毛囊干細胞活性之間的聯系之后，研究團隊開始尋找聯系背后的生物學機制。

“我們首先探究壓力激素是否直接調節了干細胞，并通過敲除毛囊干細胞中的皮質酮受體來進行檢查，但結果證明這是錯誤的。相反，我們發現壓力激素實際上作用于毛囊下的一簇真皮細胞，即所謂的真皮乳頭，”該項研究的第一作者Sekyu Choi說。

真皮乳頭被認為是激活毛囊干細胞的關鍵，但此前的研究都沒有發現當應激激素水平發生改變時，真皮乳頭分泌的因子有任何改變。在這次研究中，研究團隊發現，應激激素阻止了真皮乳頭細胞分泌Gas6（Growth arrest specific 6），研究人員發現這種分子可以激活毛囊干細胞。

Gas6編碼的是γ-羧谷氨酸的分泌蛋白。在腎上腺切術小鼠中使用皮質酮后，Gas6會返回至基線水平。“在自然和壓力條件下，添加Gas6足以激活處于靜息期的毛囊干細胞，并促進頭發生長。”Choi說，“在未來，Gas6通路可能被開發用于激活干細胞以促進頭發生長。探索其他與壓力相關的組織變化是否與壓力激素對調節Gas6的影響有關也將是非常有趣的。”

Gas6過表達抵消了皮質酮的抑制作用。

當然，需要提醒的是，這些在小鼠身上的初步發現還需要進一步研究，才能安全地應用于人類。《自然》同期在線發表的一篇新聞與觀點文章中寫道，“這項令人激動的研究成果為開發長期壓力導致的脫發的治療手段奠定了基礎。”但該文章也指出，在研究結果轉化用于人類前還很多問題要解答。比如，嚙齒動物的皮質酮被認為對應人類的皮質醇，但我們并不清楚人體內的皮質醇是否也能產生這里觀察到的作用。此外，小鼠和人類的毛發生長期不太一樣，這或許會影響對應激性毛發干細胞抑制進行逆轉的有效性。

許雅捷對澎湃新聞記者表示，“人體和小鼠的壓力激素非常類似，都是糖皮質激素。不同的是小鼠的壓力激素主要是皮質脂酮，而人的主要是皮質醇。然而，這兩種激素的細胞受體是相同的，說明這種影響機制在小鼠和人體中是非常類似的。”

她強調，“我們未來也會在人體中去驗證這種機制。”

許雅捷表示，“基于我們這項發現，未來我們將著手在人體中驗證這種機制，并且探索研發新的辦法和藥物去控制這條通路的活動，探索促進毛發再生的新方法。”

值得注意的是，除了Gas6通路在促進頭發生長方面的潛在應用，這項研究的結果或對干細胞生物學有更廣泛的意義。“當尋找控制干細胞行為的因素時，通常我們會觀察局部的皮膚。雖然存在重要的局部因素，但我們的研究結果表明，毛囊干細胞活動的主要開關實際上遠在腎上腺，它通過改變干細胞激活所需的閾值起作用。”

“你可以系統地控制不同器官中發揮真正重要作用的干細胞行為，我們正在了解越來越多這種‘跨器官相互作用’的例子。”許雅捷提到，“我們的發現不斷提醒我們，為了理解皮膚中的干細胞，我們常常需要超越皮膚來思考。”

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03417-2