原創(chuàng) 大象公會(huì)Elephantia 大象公會(huì)

世界上最小的機(jī)器，肉眼看不見，比細(xì)胞還小。在它所行走的微觀江湖，通行的法則不同于我們已熟悉的法則。研發(fā)這樣的機(jī)器，是科學(xué)家和企業(yè)家的共同夢想，比如剛卸任拼多多董事長的黃崢就提出——是否可以研發(fā)出蛋白質(zhì)機(jī)器人，進(jìn)入人體的腦部血管進(jìn)行疏通，避免中風(fēng)？

文｜朱不換

如果李白穿越到現(xiàn)代，他最驚訝的地方想必是，現(xiàn)代社會(huì)充滿了各種各種的機(jī)器：手機(jī)、汽車、洗衣機(jī)……這些機(jī)器轉(zhuǎn)動(dòng)著，閃爍著，替我們勞累，供我們享樂。

和 1300 年前的李白相比，我們體內(nèi)生物基因的進(jìn)化其實(shí)微乎其微，天生的腦瓜并不比李白更聰明，也沒有像八臂哪吒般進(jìn)化出更多的胳膊。

現(xiàn)代社會(huì)的硬件進(jìn)化主要來自機(jī)器。如果把一臺機(jī)器比作一個(gè)人，那么鋼鐵、合金等機(jī)器材料革新相當(dāng)于皮膚和骨骼的進(jìn)化；蒸汽、燃油、電力等動(dòng)力革新相當(dāng)于肌肉的進(jìn)化；而計(jì)算機(jī)和通訊等信號控制、傳輸?shù)母镄孪喈?dāng)于神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)化。機(jī)器充當(dāng)了我們的擴(kuò)展軀體，讓我們能神機(jī)妙算、上天入地，搬山填海。

? 「振華 30」起重船對港珠澳大橋沉管隧道接頭進(jìn)行吊裝對接。「振華 30」已能舉起萬噸巨輪。

不過，當(dāng)代機(jī)器善于舉「大」，但還不太善于舉「小」。海上起重船能輕易舉起萬噸巨輪，但仍然沒有機(jī)器能讓人隨心所欲的擰轉(zhuǎn)、縫合單獨(dú)一枚細(xì)胞線粒體。

要開拓這片陌生的微觀海域，人類需要建造世界上最小的機(jī)器——分子機(jī)器，尤其是蛋白質(zhì)機(jī)器。

世界上最小的機(jī)器

所謂分子機(jī)器，也就是由單個(gè)分子為部件組成的納米尺度的機(jī)器。乍一看，似乎不太難，只要把所需的幾個(gè)分子，像拼搭樂高積木一樣連接在一起，不就行了嗎？

然而，現(xiàn)實(shí)要困難得多。因?yàn)椋诩{米級的分子森林里，世界的規(guī)則和我們熟悉的日常環(huán)境差異極大。

在肉眼可見可觸的宏觀世界，物體的質(zhì)量和動(dòng)量（質(zhì)量乘以速度）主導(dǎo)了物體的運(yùn)動(dòng)方式。比如，哺乳動(dòng)物只要塊頭大、出擊快，就容易克敵自保，令大象、獅子成為陸地動(dòng)物的王者。

而當(dāng)物體尺度縮小到微米以下時(shí)，主導(dǎo)物體運(yùn)動(dòng)的是物體的所受的粘性力，以及周遭微粒的布朗運(yùn)動(dòng)。質(zhì)量和動(dòng)量變得沒那么重要了。

這是因?yàn)椋环矫妫⒂^物體的表面積與體積的比值變得極大，令物體之間變得十分黏滯牽扯。比如，人類 DNA 總長度達(dá) 1.8 米，卻蜷曲在直徑 6 微米的細(xì)胞核內(nèi)，這相當(dāng)于把從北京到石家莊的鐵軌揉起來放進(jìn)一間臥室。

另一方面，微觀物體總是受著周圍的氣體、液體分子的不斷撞擊，呈現(xiàn)隨機(jī)的布朗運(yùn)動(dòng)。

如果要在亞微米尺度上駕駛一艘小船，就相當(dāng)于在一個(gè)翻滾著粘稠漿糊的沼澤中漂流，時(shí)時(shí)刻刻有濕漉漉的巨大鳥窩、樹冠和水草堆從四面八方向你砸來，讓船在液面上胡亂起伏打轉(zhuǎn)。

因此，一臺可行的分子機(jī)器，必須能在高粘度環(huán)境中靈活運(yùn)動(dòng)，也要能利用微粒布朗運(yùn)動(dòng)的狂風(fēng)，而非與之死硬對抗。

在現(xiàn)代分子科技成熟之前，物理學(xué)大師們就曾為這個(gè)問題撓破了頭。為了馴服布朗運(yùn)動(dòng)，他們想出了彈簧門、看門妖和棘爪等千奇百怪的方案。

彈簧門，看門妖和棘爪

怎樣把微粒布朗運(yùn)動(dòng)的混亂狂風(fēng)，馴化成分子機(jī)器航行所需的單向風(fēng)？這個(gè)問題可以簡化為一個(gè)思想實(shí)驗(yàn)：如果左右兩個(gè)微觀盒子里都裝有空氣微粒，怎么讓微粒只準(zhǔn)從左向右，不準(zhǔn)從右向左？

統(tǒng)計(jì)物理學(xué)先驅(qū)斯莫魯霍夫斯基想到的辦法，是在兩個(gè)盒子之間裝一個(gè)單向彈簧門，令向右運(yùn)動(dòng)的微粒可以沖開門縫，而向左運(yùn)動(dòng)的粒子卻會(huì)被門擋住。這樣，不就實(shí)現(xiàn)了粒子單向運(yùn)動(dòng)了嗎？

然而，這個(gè)設(shè)計(jì)違反了熱力學(xué)第二定律：這兩個(gè)盒子組成的孤立系統(tǒng)的熵理應(yīng)趨于增加，粒子趨向均衡的無序分布。讓粒子經(jīng)過彈簧門涌向右側(cè)盒子，就像讓打碎的花瓶渣飛起來重塑花瓶一樣，近乎不可能。

在現(xiàn)實(shí)中，盒子中間彈簧門被微粒吹開的時(shí)間會(huì)越來越長，無法關(guān)上，根本無法起到單向閥門的作用。

而麥克斯韋的設(shè)想，是雇兩個(gè)妖精來為兩個(gè)盒子中間的通道守門。

? 麥克斯韋溫度妖( a )和麥克斯韋壓力妖( b )

其中，溫度妖可以檢測記錄每個(gè)微粒的速率，只允許高速微粒向左穿門，只允許低速微粒向右穿門。這樣，高速和低速微粒就會(huì)朝相反的方向聚集。

而壓力妖可以檢測記錄每個(gè)微粒的運(yùn)動(dòng)方向，只允許右側(cè)盒子的微粒向左通過。這樣，可以實(shí)現(xiàn)微粒從右向左的單向運(yùn)動(dòng)。

表面上看，麥克斯韋的兩個(gè)妖怪也減少了系統(tǒng)的熵，違反了熱力學(xué)法則。不過，人們可以用兩個(gè)微型內(nèi)存來替代妖怪的記錄工作。每次內(nèi)存寫滿時(shí)，都要擦除清零，令內(nèi)存從有序低熵狀態(tài)回到無序高熵狀態(tài)。內(nèi)存清零造成的高熵，可以抵消妖怪守門引起的低熵。

麥克斯韋在世時(shí)，這還只是一個(gè)思想實(shí)驗(yàn)。到了 2007 年，化學(xué)家利用分子環(huán)在長鏈上的移動(dòng)，造出了分子尺度的麥克斯韋壓力妖：

? 當(dāng)標(biāo)記為紅色的分子環(huán)處于藍(lán)色地段時(shí)，它可以自由沿鏈移動(dòng)，進(jìn)入右側(cè)；處于綠色地段時(shí)則會(huì)被卡住，無法返回左側(cè)。藍(lán)、綠兩個(gè)地段的位置信息變化，充當(dāng)了麥克斯韋妖的內(nèi)存記錄/清零功能

物理學(xué)家費(fèi)曼則想到了使用棘輪裝置，來馴服布朗運(yùn)動(dòng)。

? 在棘輪/棘爪裝置中，左側(cè)棘輪本來可以朝順時(shí)針、逆時(shí)針兩個(gè)方向運(yùn)動(dòng)，但右側(cè)的棘爪只允許棘輪順時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)，否則就會(huì)被卡住

? 費(fèi)曼棘輪

按費(fèi)曼的設(shè)想，右側(cè)盒子中的布朗運(yùn)動(dòng)微粒會(huì)撞擊葉片，如果順時(shí)針撞擊，就會(huì)轉(zhuǎn)動(dòng)棘輪，拉升中間的球體；如果逆時(shí)針撞擊，棘輪會(huì)被棘爪卡住不動(dòng)。這樣，右盒微粒的散漫布朗運(yùn)動(dòng)，就可以引起中間球體的單向抬升。

聽起來像一臺永動(dòng)機(jī)，哪有這樣的好事？實(shí)際上，如果左右盒子溫度相同，左側(cè)的棘輪會(huì)陷入來回抖動(dòng)，根本無法抬升球體。

不過，如果右盒的溫度高于左盒，棘輪裝置就可以正常工作、抬升球體。這時(shí)，整個(gè)裝置相當(dāng)于一個(gè)類似蒸汽機(jī)的微型熱機(jī)，是利用右盒的熱能對球體做功。

由于利用了兩個(gè)區(qū)隔空間之間的熱量差，費(fèi)曼棘輪也被稱為能量棘輪。2002 年，萊曼等學(xué)者通過控制電勢，造出了分子尺度的能量棘輪：

? 通過周期性的改變微粒的電勢（由波浪線表示），可以令布朗運(yùn)動(dòng)的粒子向右單向挪動(dòng)。電勢的閉與開，起到了費(fèi)曼棘爪的「松」與「卡」的作用

麥克斯韋與費(fèi)曼也許沒有想到，當(dāng)代大部分分子機(jī)器都采用了多年前他們異想天開思想實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)。

不過，僅僅理論設(shè)計(jì)是不夠的。要在微觀世界的漿糊沼澤中駕車遨游，軸承在哪里？輪子在哪里？車在哪里？這些都有賴實(shí)驗(yàn)科學(xué)家的鍛造。

用分子制軸，做輪，造車

2016 年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了索瓦奇、斯托達(dá)特、費(fèi)林加三位化學(xué)家，因?yàn)樗麄優(yōu)槭澜缟献钚〉臋C(jī)器——分子機(jī)器造出了軸承、輪子和車。

絕大部分機(jī)器要執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)，首先要能實(shí)現(xiàn)兩個(gè)部件之間受約束的相互運(yùn)動(dòng)。比如，三輪車能前進(jìn)，是因?yàn)檐囕喌妮S與車身的軸承套在一起，能相互轉(zhuǎn)動(dòng)。如果把兩者焊死，車就無法轉(zhuǎn)動(dòng)前進(jìn)。

1983 年，索瓦奇成功將兩個(gè)環(huán)狀分子套接起來，形成了索烴。這兩個(gè)互相套在一起的環(huán)，為分子機(jī)器提供了基本的軸和軸承結(jié)構(gòu)。

有了軸承，就可以造輪子了。1991 年，斯托達(dá)特利用輪烷造出了分子輪子。他將分子環(huán)穿到分子軸上，令環(huán)能夠沿軸移動(dòng)。而且，可以用化學(xué)和光刺激來控制環(huán)在軸的各個(gè)位置上的動(dòng)與停。最基本的分子輪子問世。

輪子有了，不過，輪子的動(dòng)力從哪里來？

1999 年，費(fèi)加林研發(fā)了人造分子馬達(dá)，可以利用紫外線推動(dòng)分子葉片沿相同方向連續(xù)旋轉(zhuǎn)。

利用分子馬達(dá)方法，他還造出了一輛四驅(qū)納米車：

上述幾項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)發(fā)明，大都在上世紀(jì)末就已問世。既然早在 20 年前，人們就已造出了分子機(jī)器的幾個(gè)基本部件，軸承，輪子和馬達(dá)，那么，我們?yōu)楹沃两袢晕催~入分子機(jī)器的應(yīng)用時(shí)代？

這讓不少科學(xué)家懷疑，也許我們在設(shè)計(jì)分子機(jī)器時(shí)，不應(yīng)以汽車等大型機(jī)械為榜樣，而應(yīng)把目光投向細(xì)胞內(nèi)的天然分子機(jī)器——蛋白質(zhì)機(jī)器。那大概才是效仿學(xué)習(xí)的方向。

這些天然分子機(jī)器與上面的人造分子機(jī)器共享相似的運(yùn)行原理，但結(jié)構(gòu)和功能都更復(fù)雜，更能適應(yīng)粘稠、散熱快、充斥布朗運(yùn)動(dòng)的微觀環(huán)境。

細(xì)胞工廠里的蛋白機(jī)器

其實(shí)，人體的每個(gè)細(xì)胞都是一個(gè)巨大的機(jī)器工廠。

有的分子機(jī)器（驅(qū)動(dòng)蛋白）運(yùn)送貨物：

? 負(fù)重行走的驅(qū)動(dòng)蛋白

有的分子機(jī)器（核糖體）幫助細(xì)胞把氨基酸組裝成蛋白質(zhì)：

有的分子機(jī)器（解旋酶）能分離 DNA 鏈條，讓細(xì)胞得以復(fù)制繁殖：

而這些細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)器，大部分都是蛋白質(zhì)機(jī)器。

破解蛋白質(zhì)機(jī)器之謎，將為我們提供解決食物、醫(yī)療、環(huán)境等問題的科技鑰匙。例如，人們?yōu)榱酥尾《诜幬铩⑦M(jìn)行化療等，都是在對體內(nèi)自身細(xì)胞和有害單元進(jìn)行無差別打擊，傷敵亦自傷；而蛋白質(zhì)機(jī)器將有可能深入人體，對病害進(jìn)行精準(zhǔn)定位和打擊。在精準(zhǔn)醫(yī)療、分子農(nóng)業(yè)、微系統(tǒng)操控等許多領(lǐng)域，都有蛋白質(zhì)機(jī)器的應(yīng)用前景。

對蛋白質(zhì)機(jī)器的探索和開發(fā)，既需要尖端科技的助力，也需要人的直觀想象力。

2020 年，人工智能超級系統(tǒng) DeepMind 實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的效率突破。在挑戰(zhàn)賽中，DeepMind AlphaFold 戰(zhàn)勝了近 100 個(gè)人類團(tuán)隊(duì)。在中等難度蛋白質(zhì)靶標(biāo)比賽中，人類平均成績 75 分，而 AlphaFold 成績達(dá) 90 分。

不過，在蛋白質(zhì)研究的疑難領(lǐng)域，人類想象力仍不可或缺。即使是人類業(yè)余愛好者，也可以通過擺弄 FoldIt 這樣的蛋白質(zhì)折疊游戲，幫助科學(xué)家探索前沿的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

? 玩家通過嘗試蛋白質(zhì)的各種奇妙折疊，可以挑戰(zhàn)積分獎(jiǎng)勵(lì)。一些 FoldIt 玩家通過個(gè)別署名或「 FoldIt Players 」的集體稱呼，已協(xié)助發(fā)表了多篇科研論文

由黃崢及拼多多創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)設(shè)立的繁星公益基金，向浙江大學(xué)發(fā)起捐贈(zèng)，設(shè)立「浙江大學(xué)上海高等研究院繁星科學(xué)基金」，也希望為蛋白質(zhì)機(jī)器的探索奉獻(xiàn)力量。據(jù)了解，作為第一期資助，繁星公益基金將在未來 3-5 年向浙江大學(xué)教育基金會(huì)捐助 1 億美元，用于「計(jì)算+生物醫(yī)療」「 計(jì)算+農(nóng)業(yè)食品」和「先進(jìn)計(jì)算」三個(gè)創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)研究項(xiàng)目。

實(shí)際上，許多著名企業(yè)家都有一腔熾熱的科學(xué)夢。

比如，迄今為止，比爾 . 蓋茨基金會(huì)已經(jīng)為抗擊新冠疫情承諾投入 17.5 億美元。2021 年 2 月，由馬斯克和馬斯克基金會(huì)贊助的 1 億美元 XPRIZE 碳捕集大賽成立。同是 2 月，貝索斯宣布將于今年第三季度卸任亞馬遜 CEO 職務(wù)，投身于Day one 基金、藍(lán)色起源計(jì)劃等，研發(fā)月球探索、衛(wèi)星互聯(lián)網(wǎng)等太空項(xiàng)目。

黃崢在最新的致股東信里，則提出了關(guān)于蛋白質(zhì)研發(fā)的科學(xué)狂想：

如果我們再進(jìn)一步，深入到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及在人體內(nèi)的性狀的研究，我們是否有可能沿著2016年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者的分子機(jī)器的道路，進(jìn)一步研究出蛋白質(zhì)機(jī)器人，可以進(jìn)入到人的腦部血管進(jìn)行疏通，避免中風(fēng)？

讓蛋白質(zhì)機(jī)器人從萌芽走向成熟，從基礎(chǔ)研究走向科技應(yīng)用，這也許要數(shù)十年、上百年才能實(shí)現(xiàn)。但它有潛力為人類生活帶來革命性改變。

正如 2016 年諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)獎(jiǎng)的官方新聞稿所說：「從發(fā)展的角度看，分子發(fā)動(dòng)機(jī)還處于 1830 年的電動(dòng)機(jī)那樣的初始研發(fā)階段。科學(xué)家開發(fā)出了各種各樣的旋轉(zhuǎn)曲柄和輪子，但尚未料想到這些發(fā)明將帶來洗衣機(jī)、風(fēng)扇和食品料理機(jī)。

電動(dòng)機(jī)已改變了人類社會(huì)，而蛋白質(zhì)機(jī)器等分子機(jī)器的研發(fā)將帶來什么？不管多遙遠(yuǎn)，都值得期待。

參考資料：

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4557038/

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4585175/

[3] https://www.ruf.rice.edu/~rau/phys600/whitesides.htm

[4] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2016/press-release/

原標(biāo)題：《怎樣制造世界上最小的機(jī)器｜大象公會(huì)》

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