人類快樂(lè)的源泉來(lái)自哪里？在科學(xué)家的眼里，血清素、多巴胺、內(nèi)啡肽是最重要的三種物質(zhì)。其中，5-羥色胺（5-HT），也就是血清素，是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦中發(fā)揮作用，賦予我們感受快樂(lè)和幸福的能力，也被稱為“快樂(lè)神經(jīng)遞質(zhì)”。

過(guò)去的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺參與人體廣泛的生理功能，包括調(diào)節(jié)大腦的記憶、認(rèn)知、情感、學(xué)習(xí)和成癮性，該系統(tǒng)的失調(diào)可能會(huì)引起多種精神類疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、躁郁癥、雙相障礙、偏頭痛等。但5-羥色胺如何讓人產(chǎn)生幸福感？這個(gè)生物學(xué)機(jī)理一直沒(méi)有破譯。

北京時(shí)間3月25日凌晨，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了由浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、中科院上海藥物研究所等團(tuán)隊(duì)的研究人員聯(lián)合完成的一項(xiàng)研究，題為“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors”。該項(xiàng)研究在國(guó)際上首次報(bào)導(dǎo)了三種5-羥色胺受體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了磷脂和膽固醇如何調(diào)節(jié)受體功能，以及抗抑郁癥藥物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子調(diào)節(jié)機(jī)制。

該論文通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)學(xué)中心張巖研究員、上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員和蔣軼研究員。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生張會(huì)冰和博士后毛春友、上海藥物研究所與浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生徐沛雨、上海藥物研究所與上海科技大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃思婕、美國(guó)溫安洛研究所X. Edward Zhou和上海藥物研究所程曦副研究員為本文共同第一作者。

浙江大學(xué)在對(duì)該研究的報(bào)道中提到，血清素必須通過(guò)相應(yīng)的受體的介導(dǎo)方能產(chǎn)生作用，其受體在人體中有十幾種不同亞型，包括血清素受體1A、1B 、1D、1E等，分布在不同的腦區(qū)，介導(dǎo)興奮性和抑制性的神經(jīng)傳遞。

截至目前，血清素受體1A是臨床藥物靶向最為集中的受體亞型，是臨床治療精神分裂和抑郁癥的藥物阿立哌唑的主要藥物靶標(biāo)。血清素受體1D與血清素受體1B具有高度序列同源性，同時(shí)也是曲坦類抗偏頭痛藥物的作用靶標(biāo)；血清素受體1E與記憶有關(guān)。此外，即使大腦沒(méi)有分泌血清素來(lái)激活其受體，人體也會(huì)保持一定的幸福感。

值得一提的是，目前科學(xué)家對(duì)5-羥色胺家族受體的精細(xì)結(jié)構(gòu)仍了解甚少，因此神經(jīng)類藥物的開發(fā)也較為粗放，雖然能夠產(chǎn)生積極效果，但隨之而來(lái)的是一連串副作用。以抗精神分裂和抗抑郁藥物為例，患者在服用后通常會(huì)出現(xiàn)嗜睡、體重增加等癥狀。

5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受體與配體和Gi蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

為了開發(fā)更有效且毒副作用更低的治療藥物，研究團(tuán)隊(duì)采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了上述三種5-羥色胺受體結(jié)合不同配體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

5-羥色胺受體是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白，除了內(nèi)源性配體和藥物分子能夠調(diào)節(jié)它們的功能以外，脂質(zhì)也對(duì)維持受體正常功能起到至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。這項(xiàng)研究突破多項(xiàng)技術(shù)難題，在國(guó)際上首次報(bào)道了5-HT1A受體受到磷脂和膽固醇的分子調(diào)節(jié)機(jī)制。

5-HT1A受體的磷脂和膽固醇調(diào)節(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)，磷脂分子PI4P能結(jié)合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個(gè)膽固醇分子結(jié)合在受體的跨膜區(qū)，直接參與了受體的激活。

研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)能激活托血清素受體1A的第三代精神分裂治療藥物阿立哌唑開展了研究。他們發(fā)現(xiàn)，由血清素和阿立哌唑分別去激活5HT1A受體時(shí)，后者在扣動(dòng)“快樂(lè)產(chǎn)生”的扳機(jī)后，產(chǎn)生反應(yīng)的速度更慢。

“我們還揭示了藥物作用在不同受體下的結(jié)構(gòu)功效關(guān)系，清晰地展示了阿立哌唑?yàn)槭裁醇せ钛逅厥荏w1A的能力比激活1D或者1E的能力強(qiáng)接近100倍，解釋了血清素為什么是萬(wàn)能鑰匙能夠同時(shí)激活眾多不同血清素受體。” 張巖說(shuō)。

研究認(rèn)為，這些結(jié)構(gòu)為靶向5-羥色胺受體的藥物開發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。“我們常說(shuō)一把鑰匙開一把鎖，要讓鑰匙開好鎖，首先要了解清楚鎖芯長(zhǎng)什么樣。”張巖認(rèn)為，過(guò)去的藥物研發(fā)常常需要靠運(yùn)氣開展篩選，如今可以通過(guò)鎖芯的解構(gòu)開展設(shè)計(jì)。“未來(lái)，隨著研究的不斷深入，類似一把鑰匙開多把鎖的更好療效、更少副作用的抗抑郁藥物研制，將不再只是夢(mèng)想。”

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03376-8.pdf