阿爾茨海默癥（AD），俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進程緩慢的神經(jīng)退行性疾病。這一在現(xiàn)階段被認為甚至比癌癥更難對付的疾病已成為影響全球的重大公共健康問題。

在針對阿爾茨海默癥的重要風險因素研究中，來自流行病學的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病能使阿爾茨海默病的發(fā)生率增加1.5-2.5倍。正因此，阿爾茨海默癥也被形容為第三類型糖尿病。不過，截至目前，引起糖尿病人群認知損傷的機制尚不清楚。

近日，中國科學技術(shù)大學神經(jīng)退行性疾病研究中心教授申勇課題組在《Alzheimer's & Dementia》上在線發(fā)表了題為“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的一項研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默病的致病關(guān)鍵蛋白酶，也就是β-淀粉樣前體蛋白（APP）切割酶（BACE1）在2型糖尿病患者體內(nèi)異常升高，通過剪切胰島素受體而影響胰島素敏感性參與胰島素抵抗的發(fā)生。

研究首次提出BACE1通過促進淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生，且可能通過促進胰島素抵抗進而增加2型糖尿病患者的認知損傷發(fā)生風險。

據(jù)介紹，申勇課題組在與中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院老年科合作開展的臨床隊列研究中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上認為只有在認知障礙病人血液內(nèi)增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉樣前體蛋白的活性，同樣在2型糖尿病人群中增加。

研究組還發(fā)現(xiàn)，BACE1蛋白在糖尿病人體內(nèi)的增加，會過度地切割胰島素受體（INSR），釋放細胞膜胰島素受體到血液中，影響胰島素信號傳遞。因此，BACE1的上調(diào)是胰島素抵抗發(fā)生新的風險因素。

研究團隊提出，鑒于胰島素抵抗本身是認知損傷的重要病理機制，糖尿病患者體內(nèi)的BACE1可能通過促進Aβ產(chǎn)生與胰島素抵抗等多種機制促進認知損傷發(fā)生。

目前，較多臨床研究發(fā)現(xiàn)血糖控制能夠顯著改善糖尿病人群的認知障礙。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，高血糖癥是促進BACE1高表達的主要病理機制。因此，研究團隊認為，BACE1不僅是聯(lián)系2型糖尿病與認知障礙發(fā)生的橋梁，也是改善2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素抵抗以及2型糖尿病相關(guān)認知障礙發(fā)生的關(guān)鍵靶點。

值得一提的是，BACE1對胰島素受體異常切割只發(fā)生在糖尿病人群中，血漿內(nèi)的游離胰島素受體能夠很好地區(qū)分糖尿病相關(guān)認知障礙患者和單純認知障礙患者。研究團隊認為，這將為開展糖尿病相關(guān)認知障礙患者的相關(guān)臨床研究，提供較好的診斷與治療標記物。

論文鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/alz.12276