原創 中信出版社 華山感染

有一類藥物，相信大家這一輩子都會或多或少地接觸到，那就是抗生素！

從小的皮膚感染到細菌性肺炎，抗生素一直為大家的健康保駕護航，戰勝侵入人體的致病菌！

什么是抗生素？

抗生素一般指能抑制細菌生長或殺死細菌的一類藥物，是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）所生的具有抑制其他微生物生長、生存的一種代謝產物。

1928年，人類才首次發現抗生素，它首次被應用于人體，距今也不到八十年。但是就在這不到一個世紀的時間里，抗生素將人類平均壽命至少提高了十年以上。

而人類邁入“抗生素時代”的標志，是1928年青霉素的發現。

二戰是人類歷史上最殘酷最可怕的戰爭，但是在烈火與焦土之間也閃爍著文明的輝光。

說到二戰中決定歷史進程的發明，你可能會想到能頃刻摧毀一座城市的原子彈。

日本長崎原子彈爆炸現場

但是在戰爭中奪走最多生命的卻不是敵人的武器，而是疾病或者重傷不治，對此原子彈也無能為力。

真正改變人類命運的是一種小小藥物——青霉素。

英國首相丘吉爾說，青霉素是二戰期間最偉大的發明。

1944年，青霉素的快速和大批量生產已經成為現實，此時，二戰進入最后的攻堅階段，戰事一如既往的殘酷。但不同的是，此時盟軍所有參戰的野戰醫院和醫療分隊都得到了充足的青霉素供應，也就是在這時，青霉素被盟軍士兵親切地稱為“救命藥”，并因此名滿天下。

盟軍宣傳畫，畫上印有如下標語：

感謝盤尼西林（青霉素），它讓傷兵安然返家

戰后，青霉素得到了更廣泛的應用，拯救了數以千萬人的生命。

而我們如今司空見慣的青霉素，從最初被發現到終于實現量產，很是經歷了一番波折。

01

偶然的污染

青霉素的發現帶有傳奇色彩。

出生于1881年的英國細菌學家亞歷山大·弗萊明又矮又瘦，喜歡把胡子刮得干干凈凈。他過于靦腆，以至于他的學生不得不竭力豎起耳朵，才能聽清他講課的內容。

亞歷山大·弗萊明

弗萊明是英國圣瑪麗醫院接種部的核心團隊成員，曾在一戰期間擔任軍醫，與細菌進行過多年抗爭。1918 年11 月，第一次世界大戰結束，對他而言，對抗病原體的戰爭才剛剛開始，他回到圣瑪麗醫院繼續他的研究。

1928年8月，弗萊明去度假的時候，由于粗心大意，他忘記收拾幾個含葡萄球菌的皮氏培養皿，將它們留在了圣瑪麗醫院實驗室的長凳上。結果當他9月3日度假回來的時候，他發現其中一個皮氏培養皿因為一扇被偶然打開的窗戶而受到了污染。令人吃驚的是，在被真菌污染的地方周圍的環狀區域內，葡萄球菌全部消失了，顯然是有什么東西殺死了葡萄球菌。

青霉

接下來的幾個星期，弗萊明一直在培養這種真菌——特異青霉菌。從專業的角度來說，特異青霉菌是一種霉菌（在英國，“霉菌”指微小的多細胞真菌，呈絲狀，外表看起來毛茸茸的。單細胞的真菌被稱為“酵母菌”）。這種霉菌可以制造殺死葡萄球菌的物質，弗萊明在1929年3月發表的《論青霉菌培養物的抗菌作用，尤其是在B型流感嗜血桿菌分離樣本中的應用》一文中首次將這種物質命名為“青霉素”。

無巧不成書。一次意外打開的窗戶，一次偶然的污染，成就了一個偉大的發現。

弗萊明在培養皿觀察到霉菌殺死細菌時所做的原始記錄

后續的測試中，弗萊明確認了青霉菌的效用范圍：青霉素汁不僅可以殺死葡萄球菌，還可殺死鏈球菌及大量的其他菌種，但對另外一些菌種沒有效果，比如傷寒桿菌。他還確認，青霉素對非細菌性細胞無害。

但是弗萊明一直無法解決青霉素的不穩定性問題：在將青霉素培養液蒸發、濃縮成藥漿之后的幾天之內，有時候甚至是幾個小時之內，它就失去了效用。弗萊明的發現陷入了死胡同。

02

貧窮難不倒手藝人

1937年，在牛津大學鄧恩病理學院，藥理學家霍華德·弗洛里決心要帶領他的團隊攻克這一難題。弗洛里麾下有杰出的生物化學家厄恩斯特·錢恩，他負責解析青霉素結構。

霍華德·弗洛里（左），厄恩斯特·錢恩（右）

鄧恩病理學院除了有英國首個標準實驗室，技術特別先進之外，還有一個獨特之處——特別窮。

科學研究離不開資金支持。弗洛里的團隊依賴個人、基金會的不定期捐贈，以及英國醫學研究理事會的有限補貼。在世界范圍的經濟大蕭條期間，沒有人能稱得上慷慨。

他們迫切需要提升青霉菌抗菌物質的產量以供研究，但他們卻沒有足夠的資金購置實驗設備。

恰在此時，才華橫溢的機械家諾曼·希特利閃亮登場。他“在生物和生物化學方面受過良好的訓練，精通在光學、玻璃加工、金屬加工、水暖、木工方面的技術工藝，并掌握了必要的電氣技能”，最重要的一點是，“他能夠即興在盡可能短的時間內巧妙地利用已被廢棄的實驗設備或者家用器具來完成工作”。

早期的青霉素萃取裝置

希特利為了節約資金千方百計地自行制造實驗設備，弗洛里在省錢方面也毫不遜色，他想盡辦法向各個基金會申請資金。弗洛里絕不亂花一分一厘，無論在哪里看到的實驗設備，他都會收集起來。弗洛里為了每年節約25英鎊，甚至關停了鄧恩病理學院的電梯。

鄧恩病理學院的餡餅盤和烤盤莫名其妙地從廚房消失了。拉德克利夫醫院的16個便盆也突然不見了。它們都神不知鬼不覺地出現在了鄧恩病理學院的實驗室里。

即使在資金預算嚴重不足的情況下，鄧恩病理學院的研究項目也獲得了進展，而且進展速度驚人。

在不斷嘗試各種培養材料和自己動手自作實驗器材的過程中，希特利確定了培養青霉菌的最佳方案，將青霉菌制造菌汁的時間從3周縮短到了10天。1940年3月，希特利大大提升了霉菌汁產量，而且抗菌活性非常穩定，在室溫下可以保持至少11天。這批萃取液中的青霉素含量從弗萊明時的百萬分之一，提升到了0.02%。

希特利制造的青霉素菌汁過濾機

1940年年初錢恩用新的青霉素萃取液完成的大量實驗證明，青霉素既不可能是“殺菌酶”，也不可能是任何一種蛋白質，這是一種能夠殺死病原體卻不會傷害宿主的物質。這一消息引起了醫學界的高度關注。

1940年5月25日上午11點，弗洛里讓8只老鼠感染了化膿性鏈球菌。研究人員給其中四只老鼠注射了不同劑量的青霉素。5月26日凌晨4點，控制組的四只老鼠全部死亡。

而另外四只接受青霉素治療的老鼠全部活了下來。

5月25日實驗的成功鼓舞了鄧恩病理學院團隊的每一位科學家。在接下來的幾天里，弗洛里團隊在老鼠身上的幾項實驗均獲得了更大的成功。后續的實驗證實，青霉素的活性成分占比即使被稀釋到百萬分之一后，仍然能夠抑制細菌的生長，這使其抗菌性能比磺胺類藥物至少強20倍。

這一發現也讓人喜憂參半。一方面，青霉素可能是迄今為止人們所發現的最強大、最有效的藥物；另一方面，它又是最難生產的藥物之一。

弗洛里認為，到了將實驗成果公之于眾的時候了。1940年8月24日出版的《柳葉刀》，在正中間的位置刊登了一篇即將改變整個世界的論文——《作為一種化學治療藥物的青霉素》。

《作為一種化學治療藥物的青霉素》

1941年1月，希特利的青霉素工廠已經制造出足夠用于人體實驗的青霉素。在癌癥晚期的病人身上，他們驗證了青霉素的安全性；在細菌感染者身上，他們發現當藥量足夠多的時候，青霉素就會發揮作用。

弗洛里估計下一輪臨床實驗所需的青霉素用量為一千克，然而沒有一個英國大學實驗室有能力制造這么多的青霉素，英聯邦的任何一家化工企業也做不到。當時二戰正處于白熱期，法國被德國占領，德國、日本和意大利都是敵對國，只有一個國家可以考慮。

——美國。

03

大洋彼岸的機遇

1941年6月27日，在洛克菲勒基金會的支持下，弗洛里和希特利前往美國。事實上，在《柳葉刀》那篇文章發表之后，美國就已經有人開始重視青霉素了。

7月，弗洛里和希特利到達了美國農業研究金字塔頂端的最高級別實驗室——位于皮奧里亞的北部實驗室。在這里，將鄧恩病理學院團隊的發現從實驗室過程轉化為工業過程的三個關鍵目標得以實現：第一，找到青霉菌中青霉素產量最高的菌株；第二，找到加速青霉菌生長的方法；第三，改進發酵技術，增加霉菌汁的產出量。

不久之后，一個巨大推力出現了：1941年12月7日，日本偷襲了美國珍珠港。

珍珠港事件

戰爭的到來讓美國政府立刻意識到：在戰火中負傷的美國大兵需要大量的青霉素來抵抗傷口感染，這種不起眼的藥物能大大降低美國士兵的死亡率。

于是，隨著戰爭的爆發，青霉素項目成為全國的當務之急，幾乎所有與藥用化合物沾邊的企業都應邀提出資格審議申請，在美國軍工生產委員會（WPB）的主持下，從175家提交申請的醫藥制藥公司中挑選出17家公司，馬力全開，全力研發和生產青霉素。

在戰爭的壓力和巨大的商業利潤推動下，青霉素在美國迅速實現了產業化。青霉素項目創造了一個全新的行業，也將創造一批有史以來盈利最豐厚的公司，青霉素項目改變了美國的企業格局，每一家與美國科學研究與發展局（OSRD）簽合同的公司的發展速度都會很快超越其同行企業。

二戰期間，醫藥公司用于生產青霉素的培養皿

1941年年底，洛克菲勒基金會和英國醫學研究理事會都失去了對青霉素項目的掌控權，青霉素項目主要掌控在OSRD 、美國的制藥公司及美國農業部的手里。

1943年5月，當OSRD和WPB為諾曼底登陸日所需的青霉素額外核準了16家新制藥廠，以生產青霉素的時候，僅東線戰場，已經有3萬名納粹德國的國防軍士兵死于戰爭，其中大部分人死于膿毒性傷口感染。

反觀盟軍，到了1944年“諾曼底登陸”的時候，已經可以配備3000億單位、10萬劑的青霉素了，這些青霉素也挽救了成千上萬士兵的生命。

美軍醫務人員為轉運途中的傷員注射青霉素，防止傷口感染發炎

1945年12月，當弗洛里和亞歷山大·弗萊明、厄恩斯特·錢恩同時獲得諾貝爾生理學或醫學獎的時候，青霉素已經挽救了幾萬（也許是幾十萬）人的性命。

除此之外，青霉素的發現還給科學家們提供的新的方向，并分離出更多不同種類的抗生素，而隨著研究的進展，人類對細菌致病的原理、抗生素抗感染的原理有了更深的理解。

在青霉素誕生之后，人類才真正開始進入“抗生素時代”。全人類的命運，真真正正地被徹底改變。

本文取材于《抗生素的故事：一顆改變人類命運的藥丸》一書

[美]威廉·羅森（William Rosen） 著；

陳小紅 譯；

阮巧玲 審校

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