原創 CHENG KT 醫學界腫瘤頻道 收錄于話題#全球肺癌關注月16#病例小課堂17

這么“奇葩”的事情，你見過嗎？

2018年，一位肺腺癌伴骨、肝、胸膜轉移的52歲女性有EGFR基因突變，因此開始服用吉非替尼250毫克/日，患者對藥物的耐受性和反應性良好。但在隨訪過程中，醫生發現她的睫毛竟然變得粗長、卷曲[1]！這種奇特現象到底是什么回事？別急，下文慢慢道來。

肺腺癌患者使用吉非替尼后雙側睫毛變得粗長卷曲

EGFR靶向藥是肺癌重要治療手段，安全性良好

2019年國家癌癥中心發布的《全國癌癥報告》中顯示，肺癌位居我國惡性腫瘤發病和死亡首位，2015年我國肺癌發病率和死亡率分別為57.26/10萬、45.87/10萬[2]。有研究報道我國非小細胞肺癌（NSCLC）的上皮生長因子受體（EGFR）基因突變的發生率為34%~49.0%[3-4]。在NSCLC的藥物治療中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已經取得良好療效，延長了患者的生存期和提高生活質量。

EGFR-TKI的耐受性一般良好，但由于除了癌細胞以外，EGFR也在健康的表皮和胃腸道黏膜上皮中過度表達，因此患者使用EGFR抑制劑可出現相應器官的毒性反應[5]。對于皮膚而言，治療過程中因表皮細胞的正常EGFR表達亦受到抑制，因此EGFR-TKI可引起不同類型和程度的皮膚毒性反應[3-4]，其中最常見的是痤瘡樣皮疹（丘疹伴膿皰，通常最早發生）、皮膚干燥/瘙癢、甲溝炎等[6-7]。

“長睫毛”竟是不良反應的一種！究竟咋回事？

不過，EGFR-TKI在臨床上的多年使用發現，除了上述常見的皮膚毒性反應，還有一類更奇特的不良反應，那就是“長睫毛”！毛發生長調節異常是NSCLC患者服用EGFR-TKI后發生率相對較低的毒性反應，文獻中以個案報道居多。與傳統化療藥引起的脫發相反，EGFR-TKI可引起毛發過度生長，具體表現為睫毛粗長癥或多毛癥[7-13]。

然而，這種毛發過度生長在不同的NSCLC患者身上可累及不同部位，不一定都表現出睫毛的外觀改變。2009年，BMJ Case Rep雜志上報道一位轉移性NSCLC的66歲中國男性，患者接受吉非替尼治療（250毫克/日）后一周，即出現典型的面部、頸部和軀干上部丘疹伴膿皰。服藥2個月后患者的頭發變得細脆、卷曲，且其生長速度變慢，但其眉毛、睫毛和面部其他部位的毛發并無類似變化[11]。

EGFR-TKI與毛發過度生長的發病有著密切的時間相關性，毛發過度生長是在患者服藥后出現，并且常同時出現其他典型皮膚毒性反應，停藥后毛發過度生長的現象消退，這強烈提示EGFR-TKI在誘導毛發過度生長中扮演著重要角色。

“長睫毛”意味著療效不好，你還敢要嗎？

睫毛粗長癥（Eyelash trichomegaly）是指睫毛的長度（≥12 mm）、厚度、硬度增加，可伴有卷曲和色素沉著[15]。與睫毛粗長癥有關的EGFR-TKI具體藥物主要包括吉非替尼、厄洛替尼。這種不良反應通常出現于服藥治療后2-5個月[13]。EGFR-TKI相關睫毛粗長癥的發病機制目前尚未完全明了，但學者推測是因為這類藥物在影響癌細胞凋亡和增殖的同時，也能導致角蛋白基因表達失調，影響毛囊從生長期過渡至休止期的進程和毛囊上皮細胞的終末分化[9,16-17]。

睫毛粗長癥除了可能影響患者的外觀和加重疾病帶來的心理負擔，也可以刺激角膜而導致結膜炎、感染或角膜糜爛、潰瘍[17]。有研究提示，睫毛粗長癥可能預示著EGFR-TKI的用藥者的無進展生存期較短（3-7個月），并且患者在睫毛粗長癥發病1-3個月后可能出現疾病進展。因此更為重要的臨床意義在于，睫毛粗長癥可能與肺癌患者對EGFR-TKI耐藥有關[17]，這點與EGFR-TKI導致的痤瘡樣皮疹可能與臨床結局的改善有關不同[11]，但這一結論仍需更多的研究證據支持。

值得一提的是，除了EGFR-TKI，與睫毛粗長癥有關的還有另一類EGFR抑制劑——以西妥昔單抗和帕尼單抗為代表的單克隆抗體[18-19]，這類藥物也用于結腸癌等其他癌癥。2020年10月Goyal A剛在《新英格蘭醫學雜志》上報道了一例闌尾印戒細胞癌伴腸梗阻的53歲女性，在使用帕尼單抗2個月后開始出現睫毛粗長癥，患者于6個月后因癌癥轉移而死亡[19]。

使用帕尼單抗后雙側睫毛粗長癥

看到這里，不禁令人感慨，是藥三分毒，沒想到這種“毒”能夠讓你變得更美，更沒想到這種“毒”或許可以預測療效。借此希望廣大癌友在遇到靶向藥物治療引起毒副作用時，能引起高度重視，及時咨詢醫生，做好應對準備。

參考資料：

[1]Agrawal CR,Goyal P,Doval DC,et al.Eyelashes Trichomegaly:An Unusual Side Effect of Gefitinib Therapy.Int J Trichology.2018 Jan-Feb;10(1):44-46.

[2]鄭榮壽,孫可欣,張思維,等.2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志,2019,41(1):19-28.

[3]董強剛,黃進肅,黃建,等.肺癌靶向治療研究進展與我國肺癌的EGFR基因突變概況[J].腫瘤,2005,25(006):625-628,634.

[4]袁世洋,賀榮芝,謝軍平,等.非小細胞肺癌患者EGFR基因突變[J].中國老年學雜志,2019,v.39(18):72-75.

[5]Lichtenberger BM,Gerber PA,Holcmann M,et al.Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inflammation.[5]Wang TKM,Desai MY.Thoracic aortic aneurysm:Optimal surveillance and treatment.Cleve Clin J Med.2020 Aug 31;87(9):557-568.

[6]Lee CS,Sharma S,Miao E,et al.A Comprehensive Review of Contemporary Literature for Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer and Their Toxicity.Lung Cancer(Auckl).2020 Oct 7;11:73-103

[7]徐鵬,李秀榮.厄洛替尼導致眼睫毛異常生長一例報告并文獻復習[J].中華腫瘤防治雜志,2015,v.22(23):70-71+77.

[8]Aerts L,Lauwers N,Smets RME.Trichomégalie et hypertrichose acquise.Journal francais d'Ophtalmologie 2014;37:339‐341

[9]Wang SB,Lei KJ,Liu JP,Jia YM.Eyelash trichomegaly following treatment with erlotinib in a non-small cell lung cancer patient:A case report and literature review.Oncol Lett.2015 Aug;10(2):954-956.

[10]Celik T,Kosker M.Ocular side effects and trichomegaly of eyelashes induced by erlotinib:a case report and review of the literature.Cont Lens Anterior Eye.2015 Feb;38(1):59-60.

[11]Zheng,S.,Pan,Y.L.,Wang,J.L.,et al.(2009).Gefitinib-induced hair alterations.BMJ case reports,2009,bcr09.2008.0878.

[12]Maka VV,Rajanna H,Narasiyappah AK,et al.Epidermal growth factor receptor inhibitors related trichomegaly of Eyelashes.Oxf Med Case Reports.2014 Aug 5;2014(5):98-9.

[13]Jeon SH,Ryu JS,Choi GS,et al.Erlotinib induced trichomegaly of the eyelashes.Tuberc Respir Dis(Seoul).2013 Jan;74(1):37-40.

[14]Vergou T,Stratigos AJ,Karapanagiotou EM,et al:Facial hyper?trichosis and trichomegaly developing in patients treated with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib.J Am Acad Dermatol 63:e56 e58,2010.

[15]Jayamanne DG,Dayan MR,Porter R.Cyclosporin-induced trichomegaly of accessory lashes as a cause of ocular irritation.Nephrol Dial Transplant.1996;11:1159–61.

[16]Chanprapaph K,Vachiramon V,Rattanakaemakorn P.Epidermal growth factor receptor inhibitors:a review of cutaneous adverse events and management.Dermatol Res Pract.2014;2014:734249.

[17]Krishnamani K,Kumar LA,Ranjit Kumar CS,et al.(2019).Erlotinib Induced Trichomegaly-Case Report and Literature Review.Dermatol Case Rep 4:157.

[18]Cohen PR,Escudier SM,Kurzrock R.Cetuximab-associated elongation of the eyelashes:case report and review of eyelash trichomegaly secondary to epidermal growth factor receptor inhibitors.Am J Clin Dermatol.2011 Feb 1;12(1):63-7.

[19]Goyal A,Blaes A.Trichomegaly Associated with Panitumumab.N Engl J Med.2020 Oct 15;383(16):e94.

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：CHENG KT

原標題：《你夢寐以求的長睫毛，竟是靶向治療的毒性反應？！| 全球肺癌關注月》

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