原創 生物世界 Bio生物世界 收錄于話題#腸道菌群5個

撰文 | nagashi

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

人類和其他哺乳動物一樣，身體被包括細菌、病毒和真菌在內的數萬億微生物占據，這些微生物被統稱為共生菌群。從某種意義上來說，“人”是一個由人體和共生菌群的多元復合體。

更重要的是，共生菌群并非一成不變，在成長過程中，我們經歷了不同的環境，遇到了不同的人，我們體內的共生菌群也隨之不斷變化，大量的腸道微生物組學研究表明人體共生菌群能在一定程度上影響著我們的健康、體質、性格甚至思維。

2020年11月18日，哈佛醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 雜志上發表題為：Commensal Microbiota Modulation of Natural Resistance to Virus Infection 的研究論文。

這項研究首次在小鼠模型上描述了腸道細菌是如何幫助抵御病毒感染的。研究團隊發現并確定了一組腸道微生物可以觸發免疫細胞釋放排斥病毒的Ⅰ型干擾素。并進一步鑒定了一種位于細菌外膜的多糖A（PSA）可以開啟機體的免疫保護級聯，而這種分子或將成為增強人類抗病毒免疫的藥物的基礎。

目前的估計表明，人體內的細菌數量與人體細胞數量大致相當，其中大多數分布在下消化道——大約有100萬億個細菌在那里定居。盡管科學家對共生菌群與宿主相互作用的分子機制知之甚少，但研究事實表明，共生菌群在調節人體關鍵生理系統方面發揮著重要作用。

調節細胞因子信號是共生菌群調節宿主免疫系統的一種關鍵機制。其中，Ⅰ型干擾素（IFN-Is）是一類結構相似的細胞因子，并參與機體對病毒感染的反應。事實上，IFN-Is可以誘導感染細胞的凋亡、調節對抗病毒反應至關重要的免疫細胞亞群，從而在大多數病毒感染的反應中發揮了關鍵作用。

十分有趣的是，在出生后不久，人體就能在沒有主動感染的情況下提供抗病毒保護的低水平干擾素信號，但是種信號在哪里發生以及如何發生仍然是個謎。

如今，這項研究卻表明，這種保護反應來自駐留在結腸壁上的免疫細胞和一類腸道共生菌的相互作用。

在這項研究中，研究人員在一系列實驗中發現，脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）——一種存在于大多數人類胃腸道中的共生菌，它可以有效地啟動免疫保護信號級聯，誘導結腸中的免疫細胞釋放干擾素-β（IFN-β）。

IFN-β是機體內重要的一類細胞因子，可通過干擾病毒RNA或DNA復制而抑制病毒生長，同時還能刺激免疫細胞并增強其殺傷力，誘導感染病毒的細胞的自我毀滅。

脆弱擬桿菌的外膜表面的PSA分子可以誘導IFN-β的分泌

為了確定脆弱擬桿菌是否能保護動物免受感染，研究小組測試了兩組小鼠——一組使用抗生素去除其腸道菌群，另一組則保留完整的腸道菌群。

研究團隊使用水皰性口炎病毒（VSV）感染兩組小鼠，他們發現保留完整的腸道菌群的小鼠相比另一組，被感染的可能性更低，且感染后癥狀更輕。

保留完整的腸道菌群的小鼠抵抗水皰性口炎病毒(VSV)感染的能力更強，且感染癥狀更輕

研究團隊進一步發現，脆弱擬桿菌可以通過其外膜上的多糖A與結腸免疫細胞的TLR4-TRIF受體相互作用，激活免疫保護信號通路，進而促進抗病毒干擾素的分泌。具體來說，當免疫細胞表面的蛋白受體識別出各種感染性病菌表面的特定分子模式，并通過9種toll樣受體途徑中的一種，對這些入侵者進行免疫防御時，該通路被有效激活。

脆弱擬桿菌外膜上的多糖A通過與結腸免疫細胞的TLR4-TRIF受體相互作用，誘導IFN-β的分泌

鑒于這類可以觸發免疫級聯反應的細菌外膜表面分子并不只存在于脆弱擬桿菌中，研究人員還測試了攜帶這種分子的其他種類細菌是否也能促發類似的免疫信號。結果表明，擬桿菌屬的多種細菌均可以成功啟動類似的免疫級聯反應。

這一發現表明，腸道菌群中存在一個十分廣泛的、可引起宿主免疫保護信號級聯的分子機制。對此，研究人員表示：“這些發現表明，通過TLR4信號傳導來誘導IFN-分子并不局限于脆弱擬桿菌，其他類似的共生菌也可能具有這種功能。”

本研究的模式圖

總而言之，這項研究發現，存在于脆弱擬桿菌等腸道共生菌外膜上的一類分子可以有效刺激駐留在結腸壁上的免疫細胞，激活免疫保護信號通路，進而促進抗病毒干擾素的分泌，從而保護機體免受病毒感染。

更重要的是，正如研究的通訊作者 Dennis Kasper 教授所說的：“考慮到干擾素在疾病和健康的關鍵作用，這項研究發現腸道共生菌可以誘導干擾素保護信號，從而指向一個十分有前景的新方法來開發可以增強病毒免疫反應、減少病毒感染的風險的治療性藥物！”

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.047

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